Regulatory Role of Toll-like receptor signaling in lupus development
Final Report Abstract
Die Ursachen für Autoimmunität sind weitgehend unerforscht, es ist aber unstrittig, dass eine Kombination aus genetischen Faktoren, Umweltfaktoren sowie geschlechtsbedingten Unterschieden für die Entwicklung von Autoimmunität verantwortlich sind. Das in der Natur vorkommende Isoprenoidalkan, TMPD oder auch Pristan, kann sich durch Anreicherungsprozesse in der Nahrungskette auch im Menschen in höheren Konzentrationen wiederfinden und steht im Verdacht, Autoimmunität zu induzieren. Da auch Nahrungsmittel durch Verunreinigung dieser mit Mineralölen dieses Isoprenoidalkan enthalten können, besteht auch ein allgemeines Interesse die Ursachen der Entstehung von Autoimmunität hierdurch zu ermitteln. Es wird geschätzt, dass Menschen über die Nahrung einer Exposition von 9 bis 45 Gramm Mineralöl pro Jahr ausgesetzt sind. Bei Mäusen kann eine einzige Injektion von Pristan eine lupusähnliche Erkrankung mit einer typischen Autoantikörperproduktion hervorrufen. Bei Menschen, die in der Nähe von industriellen Ölfeldern lebten, fand man eine auffällig höhere Rate an Autoimmunerkrankungen. Innerhalb der letzen 25 Jahre haben weitere Untersuchungen zeigen können, dass Pristan bei Mäusen eine chronische Entzündungsreaktion verursacht. Dabei kommt es vor allem in Balb/c Mäusen zu einer Lupus-ähnlichen Erkrankung mit einer SLE typischen Autoantikörperproduktion. Mittels dieses Mausmodells konnte im beantragten Projekt eine Dysregulation zwischen TLR7 und TLR9 als mögliche Ursache für eine gesteigerte Autoimmunität bei TLR9-defizienten Mäusen identifiziert werden. Diese Ergebnisse sind möglicherweise relevant, um therapeutische Ansätze zu entwickeln, die den TLR7 Rezeptor, nicht aber den TLR9 Rezeptor blockieren, um eine Lupusaktivität in SLE-Patienten zu unterdrücken. Auch könnten unsere Untersuchungen dazu diesen, Personen zu identifizieren, die aufgrund einer differentiell-verstärkten TLR7-Rezeptor Antwort einem erhöhten Risiko für Autoimmunität generell und insbesondere auch gegenüber einer umweltbedingten oder arbeitsbedingten Belastung durch Mineralöle oder anderweitigen Triggern ausgesetzt sind.
Publications
- (2016) TLR9 Deficiency Leads to Accelerated Renal Disease and Myeloid Lineage Abnormalities in Pristane-Induced Murine Lupus. Journal of Immunology, 197, 1044-1053
Bossaller, L., Christ, A., Pelka, K, Nundel, K., Chiang, P-I Pang, C., Mishra, N., Busto, P., Bonegio R. G., Schmidt, R.E., Latz, E., Marshak-Rothstein, A.
(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1501943)
