Bedeutung der intestinalen antibakteriellen Proteine Regenerating islet-derived 3 beta und gamma (Reg3b und Reg3g) bei alkoholischer Leberkrankheit

• Antragsteller: Dr. Phillipp Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258125387

Die alkoholische Leberkrankheit führt zu ernsthaften medizinischen, finanziellen und sozialen Problemen. Die Bedeutung der Darm-Leber-Achse bei dieser Pathologie stellt sich in den letzten Jahren immer mehr heraus. So zeigen Alkoholiker eine Dysbiose (Unterdrückung kommensaler probiotischer Bakterien) und bakterielle Überwucherung im Darm sowie hohe Blutplasmaspiegel an Endotoxin, einem Bestandteil der äußeren Zellmembran Gram-negativer Bakterien. Im beabsichtigten Gastlabor von Prof. Schnabl konnte außerdem gezeigt werden, dass die intestinalen Spiegel an den antibakteriellen Proteinen Regenerating islet-derived 3 beta und gamma (Reg3b und Reg3g) bei Alkohol-induzierter Leberschädigung niedriger sind. Interessanterweise sind nach Gabe von Präbiotika die Reg3g-Level jedoch wieder hergestellt und die Leberschädigung abgeschwächt. Ebenso sind niedrigere Level an Reg3b und Reg3g mit mehr bakterieller Translokation in das Blut verbunden.Wir gehen davon aus, dass chronischer Alkoholkonsum Reg3b und Reg3g im Darm unterdrückt, es folglich zur intestinalen Dysbiose und bakteriellen Überwucherung kommt. Dies führt zu vermehrter bakterieller Translokation in die systemische Zirkulation, gemessen durch erhöhte Plasmaspiegel an Endotoxin, was letztlich (neben Alkohol und Acetaldehyd selbst) zu einem Leberschaden führt.Um hierbei die Rolle von Reg3b und Reg3g genauer zu untersuchen, sollen 3 Untersuchungsziele erreicht werden:i) Evaluation von alkoholischer Steatohepatitis nach 3 Wochen kontinuierlicher intragastrischer Alkoholgabe mit dem Tsukamoto-French-Maus-Modell in 5 Mauslinien, d.h. Reg3b- bzw. Reg3g-Knockout-Mäusen, und Mäusen, die diese Proteine im Übermaß im Darm produzieren (Reg3b- sowie Reg3g-transgene Mäuse), im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen.ii) Untersuchung von Alkohol-assoziierten Veränderungen innerhalb des Darmes (inkl. der Untersuchung von Dysbiose mittels moderner 454-Pyrosequenzierung, bakterieller Überwucherung, räumlicher Segregation zwischen intestinalen Bakterien und Darmepithel durch Fluorescence in situ hybridization (FISH), und von bakterieller Translokation) in den 5 Mauslinien.iii) Evaluation des genauen Mechanismus der Suppression von Reg3b und Reg3g in alkoholischer Lebererkrankung mittels eines neuartigen Darmkryptenkultur-Systems.Die Gruppe um Prof. Schnabl beschäftigt sich bereits seit langem intensiv und erfolgreich mit der Darm-Leber-Achse in alkoholischer Leberkrankheit mithilfe hochentwickelter Techniken, sodass hier optimale Voraussetzungen bestehen, neue Methoden zu erlernen und neue Kenntnisse über die genauen Mechanismen der alkoholischen Leberkrankheit zu erlangen.Anliegen dieses Antrags ist die Gewährung eines Stipendiums, um in der Gruppe von Prof. Schnabl in der Division of Gastroenterology der University of California San Diego während eines 2-jährigen Forschungsaufenthaltes unter Nutzung der dortigen Methodik an diesem interessanten und zukunftsträchtigen Themengebiet mitarbeiten zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl