Selektion und Validierung von Kombinationstherapie in T-Zell Leukämie

• Antragsteller: Dr. Marsilius Mues
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung in 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258480544

T-Zell Leukämie ist ein äußerst aggressiver Blutkrebs in Kindern als auch Erwachsenen. Während sich die Behandlung durch neue Chemotherapien stark verbessert hat, bringen diese jedoch massive Nebenwirkungen mit sich und bergen unvorhersehbare Spätfolgen. Zudem gibt es eine hohe Rückfallrate und betroffene Patienten haben eine schlechte Prognose. In der T-Zell Leukämie gibt es erkennbare Subtypen, eine Einteilung in verschiedene Erkrankungsgruppen war bislang jedoch nicht erfolgreich und alle Patienten werden vergleichbar behandelt. Aus diesen Gründen ist die Entwicklung von verträglicheren und spezifischeren Medikamenten von hoher Priorität. In der T-Zell Leukämie sind oft bekannte Gene betroffen, welche wichtige zelluläre Abläufe und Signalwege regulieren, und deren Mutation zu erhöhter Aktivität und zu unkontrolliertem Wachstum führen kann. Zusätzlich liegt aber auch oft eine Reihe an weiteren krebsfördernden Mutationen vor, welche diese Signalwege modulieren oder andere zelluläre Funktionen beeinflussen. Daher ist es zweifelhaft, ob die Inhibition von einzelnen Molekülen in betroffenen Signalwegen einen ausreichenden Effekt und zudem Langzeitwirkung haben wird. Ein in etwa 50% der Patienten betroffener Signalweg involviert das Onkogen "Ras", welches essentielle Abläufe wie Zellwachstum oder -teilung beeinflusst. Ras wird von mehreren Enzymen reguliert und aktiviert selbst mehrere Signalkaskaden, wie den RAF-MEK-ERK oder den PI3K-Akt-mTOR Signalweg. Für Ras selber sind leider keine effektiven Inhibitoren verfügbar, die Inhibition von Molekülen in diesen nachgeschalteten Signalwegen ist jedoch möglich und so werden Inhibitoren von z.B. PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase) derzeit schon in klinischen Studien getestet. Wie jedoch schon zuvor erläutert bleibt es fraglich, ob aufgrund der zusätzlich vorliegenden, tumorspezifischen Genmutationen eine Behandlung mit einem einzelnen Inhibitor ausreichend sein kann. Um neue Kombinationstherapien zu finden, welche mehr als nur einen Signalweg inhibieren, werde ich mit Leukämie-Zelllinien zwei Hochdurchsatz-Screenings durchführen, welche Moleküle aufdecken, die für Krebszellen essentiell sind. Dazu werde ich Inhibitoren der PI3K mit shRNA Bibliotheken gegen Stoffwechsel-Signalwege und gegen Chromatin-Modifikatoren paaren und nach Kombinationen suchen, welche zum Absterben der Leukämiezellen führen. Für interessante Kandidatenmoleküle aus diesen Screens werde ich die zugrundeliegenden Signalwege untersuchen, um die biochemischen und zellulären Effekte zu charakterisieren, welche den Zelltod induzieren. Abschließend werde ich in präklinischen Studien neue Inhibitorkombinationen in Leukämie-Mausmodellen testen, um deren Einfluss auf Wachstum und Überleben von Leukämiezellen in vivo zu untersuchen. Mit diesem Ansatz erwarte ich neue ineinander verflochtene Signalwege aufzudecken, auf die Krebszellen angewiesen sind und welche genutzt werden können, um Tumoren durch Kombinationstherapie effektiv zu bekämpfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jeroen Roose, Ph.D.