Identification of targetable pathways of prognostic relevance involved in the biology of atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT).

• Applicant: Professor Dr. Martin Hasselblatt
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2014 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 258565917

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) sind äußerst bösartige Hirntumoren, die vor allem bei Kleinkindern auftreten und nur schlecht auf eine Behandlung ansprechen. Ein besseres Verständnis der Biologie dieser seltenen Tumoren ist darum klinisch von großer Bedeutung. Eine genetische Inaktivierung des SMARCB1‐Gens oder (seltener) des SMARCA4‐Gens ist für AT/RT charakteristisch. Über Signalwege, welche die tumorfördernde Wirkung des Verlustes dieser beiden Gene vermitteln und die möglicherweise einer Behandlung zugänglich sein könnten, ist jedoch wenig bekannt. In einem Fliegenmodell der SMARCB1‐Inaktivierung haben wir darum die Bedeutung von Kandidatengenen für die Biologie von AT/RT näher untersucht. Wir wollen insbesondere besser verstehen, welche Gene und Signalwege beteiligt sind und welche Auswirkungen sich aus einer Hemmung dieser Signalwege ergeben. Die Ergebnisse wurden mit einem Fliegenmodell der SMARCA4‐Inaktivierung verglichen und in menschlichen Tumorzellen weiter validiert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass vor allem dem sogenannten TGFbeta‐Signalweg eine funktionelle Bedeutung bei der tumorfördernden Wirkung der Inaktivierung des SMARCB1‐ oder SMARCA4‐Gens zukommt. Weitere Untersuchungen zur Bedeutung dieses Signalwegs, der durch eine Reihe in Entwicklung befindlicher Medikamente blockiert werden kann, sind erforderlich.

Publications

• (2018): Germline variants in SMARCB1 and other members of the BAF chromatin‐remodeling complex across human disease entities: a meta‐analysis. Eur J Hum Genet 26(8):1083‐1093
  Holsten, Till; Bens, Susanne; Oyen, Florian; Nemes, Karolina; Hasselblatt, Martin; Kordes, Uwe; Siebert, Reiner; Frühwald, Michael C.; Schneppenheim, Reinhard & Schüller, Ulrich
  
• (2018): Identification of targetable pathways of prognostic relevance involved in the biology of atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RTs). Dissertation im Fachbereich Biologie der Westfälischen Wilhelms‐Universität Münster
  Thiel K
  
• (2018): Targeting primary ciliogenesis in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Neuro‐Oncology 20 (Suppl 2): 35
  Blümel, Lena; Kerl, Kornelius; Qin, Nan; Berlandi, Johannes; Thiel, Katharina; Tegeder, Isabel; Jeibmann, Astrid; Picard, Daniel; Langini, Maike; Stühler, Kai; Meyer, Frauke-Dorothee; Malzkorn, Bastian; Liebau, Max C; Johann, Pascal D; Erkek, Serap; Kool, Marcel; Pfister, Stefan M; Frühwald, Michael C; Borkhardt, Arndt; ... & Remke, Marc
  
• (2018): Using Drosophila to explore the functional relevance of epigenetic alterations in atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT). Neuro‐Oncology 20 (Suppl 2): 28
  Tegeder, Isabel; Thiel, Katharina; Berlandi, Johannes; Johann, Pascal; Erkek, Serap; Kool, Marcel; Jeibmann, Astrid & Hasselblatt, Martin
  
• (2019) Functional relevance of genes predicted to be affected by epigenetic alterations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Journal of neuro-oncology 141 (1) 43–55
  Tegeder, Isabel; Thiel, Katharina; Erkek, Serap; Johann, Pascal D.; Berlandi, Johannes; Thatikonda, Venu; Frühwald, Michael C.; Kool, Marcel; Jeibmann, Astrid & Hasselblatt, Martin