Funktioneller Cross Talk zwischen Lunge und Gehirn als Ursache von ZNS-Autoimmunität

• Applicant: Professor Dr. Alexander Flügel
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2014 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 258697048

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Die Zielsetzung des Antrags war es, die Rolle der Lunge für die Auslösung einer Autoimmunentzündung des Zentralnervensystems (ZNS) zu erkunden. Ausgangspunkt dieses Projekts war unsere Beobachtung, dass enzephalitogene T-Zellen im Verlauf der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der Multiplen Sklerose, in die Lunge einwandern, bevor sie in das ZNS eindringen und dort die Autoimmunerkrankung auslösen. Im Programm dieses RK-Antrags war nun vorgesehen, die Studien über das Verhalten und die Funktion autoreaktiver T-Zellen im Lungenmilieu zu vertiefen, die Signale der Lungenumgebung auf die T-Zellen zu charakterisieren und herauszufinden, welche Aktivierungsreize die T-Zellen dazu veranlassen, eine Autoimmunerkrankung auszulösen. Zudem sollte erforscht werden, ob und wie das Lungenmilieu auf die Autoimmunreaktion des ZNS einwirkt und ob auch im Menschen autoreaktive T-Zellen im Lungenmilieu finden lassen. Die bisherigen Ergebnisse bestärken die Bedeutung der Lunge für das Autoimmungeschehen. So konnte in veröffentlichen Arbeiten nachgewiesen werden, dass auch pathogene T-Zellen mit Spezifität für Autoantigen der grauen Hirnsubstanz, beta-Synuklein, in die Lunge einwandern, dass auch in der Maus die Lunge als Einwanderungsort für enzephalitogene T-Zellen fungiert, dass pathogene T-Zellen in den ZNS-angrenzenden Hirnhäuten und Liquor sehr große Überschneidungen mit den T-Zellen in der Lunge aufweisen und schließlich, dass das Lungenmilieu – hier speziell das Lungenmikrobiom – entscheidend auf die Immunreaktivität des ZNS einwirkt und damit Autoimmunentzündungen regulieren kann. Weiterführende Arbeiten sind darauf ausgerichtet, weitere Details über die die Regulation, Aktivierung und Funktionalität der T-Zellen im Lungengewebe im Detail zu verfolgen. Zusammengefasst konnten dank der Förderung durch das RK-Programms spannende und medizinisch wichtige Ergebnisse über die Bedeutung der Lunge bei ZNS-Autoimmunität gewonnen werden. Wie bei allen langfristigen Forschungsprojekten haben sich zudem neue interessante Perspektiven eröffnet, die es ermöglichen, diese Thematik weiter zu verfolgen und zu vertiefen.

Publications

• Autoantibody-boosted T-cell reactivation in the target organ triggers manifestation of autoimmune CNS disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(12), 3323-3328.
  Flach, Anne-Christine; Litke, Tanja; Strauss, Judith; Haberl, Michael; Gómez, César Cordero; Reindl, Markus; Saiz, Albert; Fehling, Hans-Jörg; Wienands, Jürgen; Odoardi, Francesca; Lühder, Fred & Flügel, Alexander
  
• Effector T-cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid. Nature, 530(7590), 349-353.
  Schläger, Christian; Körner, Henrike; Krueger, Martin; Vidoli, Stefano; Haberl, Michael; Mielke, Dorothee; Brylla, Elke; Issekutz, Thomas; Cabañas, Carlos; Nelson, Peter J.; Ziemssen, Tjalf; Rohde, Veit; Bechmann, Ingo; Lodygin, Dmitri; Odoardi, Francesca & Flügel, Alexander
  
• Intravital real-time analysis of T-cell activation in health and disease. Cell Calcium, 64(2017, 6), 118-129.
  Lodygin, Dmitri & Flügel, Alexander
  
• Laquinimod enhances central nervous system barrier functions. Neurobiology of Disease, 102(2017, 6), 60-69.
  Lühder, Fred; Kebir, Hania; Odoardi, Francesca; Litke, Tanja; Sonneck, Maike; Alvarez, Jorge Ivan; Winchenbach, Jan; Eckert, Nadine; Hayardeny, Liat; Sorani, Ella; Lodygin, Dmitri; Flügel, Alexander & Prat, Alexandre
  
• β-Synuclein-reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degeneration. Nature, 566(7745), 503-508.
  Lodygin, Dmitri; Hermann, Moritz; Schweingruber, Nils; Flügel-Koch, Cassandra; Watanabe, Takashi; Schlosser, Corinna; Merlini, Arianna; Körner, Henrike; Chang, Hsin-Fang; Fischer, Henrike J.; Reichardt, Holger M.; Zagrebelsky, Marta; Mollenhauer, Brit; Kügler, Sebastian; Fitzner, Dirk; Frahm, Jens; Stadelmann, Christine; Haberl, Michael; Odoardi, Francesca; ... & Flügel, Alexander
  
• Distinct roles of the meningeal layers in CNS autoimmunity. Nature Neuroscience, 25(7), 887-899.
  Merlini, Arianna; Haberl, Michael; Strauß, Judith; Hildebrand, Luisa; Genc, Nafiye; Franz, Jonas; Chilov, Dmitri; Alitalo, Kari; Flügel-Koch, Cassandra; Stadelmann, Christine; Flügel, Alexander & Odoardi, Francesca
  
• The lung microbiome regulates brain autoimmunity. Nature, 603(7899), 138-144.
  Hosang, Leon; Canals, Roger Cugota; van der Flier, Felicia Joy; Hollensteiner, Jacqueline; Daniel, Rolf; Flügel, Alexander & Odoardi, Francesca