Die Rolle der JAK2V617F Mutation in der Pathophysiologie der Thrombose bei myeloproliferativen Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Konstantin Stark
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258769979

Die sporadische Val617Phe Mutation der Janus Kinase JAK2 (JAK2V617F) ist assoziiert mit Bcr/Abl-negativen myeloproliferativen Erkrankungen (MPE): Polycythaemia Vera (PV), essentielle Thrombozythaemie (ET) und Osteomyelofibrose (OMF). Diese sind klonale Erkrankungen hämatopoietischer Stammzellen, gekennzeichnet durch die Proliferation bestimmter hämatopoietischer Zelllinien (erythroide bei PV, megakaryozytäre bei ET und granulozytäre sowie megakaryozytäre bei OMF) ohne eine Störung der Zellreifung. JAK2V617F ist eine gain-of-function Mutation, die zu einer Hypersensitivität gegenüber Wachstumsfaktoren führt und bei den meisten PV-Patienten sowie ~60% der ET- und OMF-Patienten vorzufinden ist.Etwa 30% der Patienten mit MPE werden durch Thrombosen symptomatisch, welche beträchtlich zur Morbidität und Mortalität beitragen. Bis zu 40% der Patienten mit ET und PV erleiden eine Thrombose. Dabei tritt der ischämische Schlaganfall häufiger auf als das akute Koronarsyndrom oder peripherer Arterienerkrankungen. Die Inzidenz der venösen Thrombose ist ebenfalls erhöht, wobei besonders häufig der Verdauungstrakt betroffen ist. Die Mechanismen der Thromboseneigung bei MPE sind weitgehend unklar. Eine gestörte Thrombozyten- sowie Endothelfunktion wird vermutet, konnte bisher aber nicht bewiesen werden. Klinische Studien konnten Alter, vorangegangene Thrombosen, Leukozytose und den JAK2V617F Status als Risikofaktoren identifizieren. Die direkte Untersuchung des Effekts von JAK2V617F auf die Thrombozytenfunktion wird erschwert durch die heterogene Expansion des mutierten Klons und die häufige Verwendung einer Thromboseprophylaxe. Die genaue Analyse des Endothels bei MPE ist durch den Mangel an Gewebeproben limitiert. Daher bieten die kürzlich beschriebenen Mausmodelle mit induzierbarer und gewebespezifischer Expression von JAK2V617F eine vielversprechende Alternative, um den Einfluss dieser Mutation auf die Hämostase zu untersuchen.Ziel unseres Projektes ist es, die spezifischen Mechanismen herauszufinden, wodurch JAK2V617F die Entstehung der arteriellen, venösen und mikrozirkulatorischen Thrombose begünstigt. Dabei stützen wir uns auf Zelllinien, die JAK2V617F exprimieren, Blut- und Gefäßproben von Patienten mit JAK2V617F sowie zahlreiche transgene Mauslinien.Es wurden fünf Projektziele definiert: (1) Charakterisierung der zellulärer Lokalisation sowie der phänotypischen Konsequenzen von JAK2V617F bei Patienten; (2) Analyse der funktionellen Konsequenzen von JAK2V617F in vitro; (3) Untersuchung des Einflusses von JAK2V617F in vivo unter Verwendung verschiedener Thrombosemodelle; (4) Evaluierung der Rolle von JAK2V617F bei der Blutgerinnung; (5) Untersuchung der Prävalenz der kürzlich beschriebenen Calreticulin Mutationen bei Patienten mit Leber- oder Portalvenenthrombose und Entwicklung transgener Mäuse.Dies könnte zur Identifizierung neuer Therapieoptionen sowie neuer Risikomerkmale für das Auftreten der Thrombose bei Patienten mit MPE führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Beteiligte Personen: Dr. Chloe James; Professorin Martine Jandrot-Perrus; Dr. Pierre Emmanuel Rautou; Professor Jean Luc Villeval