Role of the JAK2V617F mutation in the pathophysiology of thrombosis in myeloproliferative diseases

• Applicant: Privatdozent Dr. Konstantin Stark
• Subject Area: Hematology, Oncology ; Cardiology, Angiology
• Term: from 2014 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 258769979

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

In diesem Projekt wurden die Mechanismen der erhöhten Thromboseneigung bei myeloproliferativen Erkrankungen untersucht, denen die JAK2V617F Mutation zugrunde liegt. Diese Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine verstärkte Bildung von Erythrozyten, Thrombozyten oder auch myeloiden Leukozyten. Zumindest die letzten beiden Zellpopulationen weisen jedoch auch funktionelle Veränderungen auf, die mit einer verstärkten Aktivierung einhergehen. In diesem deutsch-französischen ANR-DFG Projekt konnten neue Mechanismen und therapeutische Ansatzpunkt bei thrombotischen Erkrankungen identifiziert werden. Zum einen zeigte sich, dass die venöse Thrombose nicht als einheitliches Krankheitsbild gesehen werden kann, sondern dass die Pathophysiologie von der entsprechenden Grunderkrankung abhängig ist. Während die venöse Thrombose durch Flussverlangsamung ohne weitere Komorbidität von einem Zusammenspiel von Thrombozyten, Neutrophilen und Monozyten vermittelt wird, ist dies etwas bei eine Erythrozytose vollständig anders. Hier kommt Neutrophilen und myeloiden Leukozyten lediglich eine Randbedeutung zu, dagegen stehen rheologische und prokoagulatorische Faktoren im Vordergrund. Auch bei der Tumormikropartikel assoziierten Thrombose kommt der Aktivierung der Blutgerinnung durch Tumor-Mikropartikel die entscheidende Bedeutung zu, während Thrombozyten und Leukozyten keinen entscheidenden Beitrag zu Thrombusbildung leisten. Um ihre prokoagulatorische Wirkung entfalten zu können, müssen Tumormiktopartikel jedoch mit physiologischen prothrombotischen Mechanismen des Endothels zusammenwirken. Zudem konnte ein neuer antiinflammatorischer Ansatz zur Prävention der venösen Thrombose aufgezeigt werden. Der aktuelle Goldstandard in der Thromboseprophylaxe besteht in der Antikoagulation, welche jedoch mit Blutungskomplikationen einhergeht. Da in Vorarbeiten gezeigt werden konnte, dass eine Entzündungsreaktion erst die Aktivierung der Blutgerinnung auslöst, wurde in dem aktuellen Projekt nach einem spezifischen anti-inflammatorischen Therapieansatz gesucht. Dabei zeigte sich, dass das der Entzündungsmediator HMGB1 aus Thrombozyten freigesetzt wird und dadurch die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten vermittelt. Eine Inhibition der Wirkung von HMGB1 konnte die Thrombusbildung erfolgreich vermindern und daher stellt dies eine neuen Therapieansatz der Thrombose dar. Damit konnte dieses Projekt erfolgreich abgeschlossen werden und neue Mechanismen der Thrombusbildung identifiziert werden, die auch das Potential zur Translation in die klinische Anwendung haben.

Publications

• (2016) Disulfide HMGB1 derived from platelets coordinates venous thrombosis in mice. Blood. 28(20):2435-2449
  Stark K, Philippi V, Stockhausen S, Busse J, Antonelli A, Miller M, Schubert I, Hoseinpour P, Chandraratne S, von Brühl ML, Gaertner F, Lorenz M, Agresti A, Coletti R, Antoine DJ, Heermann R, Jung K, Reese S, Laitinen I, Schwaiger M, Walch A, Sperandio M, Nawroth PP, Reinhardt C, Jäckel S, Bianchi ME, Massberg S
  
• (2017) Autophagy is required for endothelial cell alignment and atheroprotection under physiological blood flow. Proc Natl Acad Sci USA.114(41)
  Vion AC, Kheloufi M, Hammoutene A, Poisson J, Lasselin J, Devue C, Pic I, Dupont N, Busse J, Stark K, Lafaurie-Janvore J, Barakat AI, Loyer X, Souyri M, Viollet B, Julia P, Tedgui A, Codogno P, Boulanger CM, Rautou PE
  
• (2018) Distinct Pathogenesis of Pancreatic Cancer Microvesicle-Associated Venous Thrombosis Identifies New Antithrombotic Targets In Vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(4):772-786
  Stark K, Schubert I, Joshi U, Kilani B, Hoseinpour P, Thakur M, Grünauer P, Pfeiler S, Schmidergall T, Stockhausen S, Bäumer M, Chandraratne S, von Brühl ML, Lorenz M, Coletti R, Reese S, Laitinen I, Wörmann SM, Algül H, Bruns CJ, Ware J, Mackman N, Engelmann B, Massberg S
  
• (2018) Endothelial autophagic flux hampers atherosclerotic lesion development. Autophagy. 14(1):173-175
  Kheloufi M, Vion AC, Hammoutene A, Poisson J, Lasselin J, Devue C, Pic I, Dupont N, Busse J, Stark K, Lafaurie-Janvore J, Barakat AI, Loyer X, Souyri M, Viollet B, Julia P, Tedgui A, Codogno P, Boulanger CM, Rautou PE
  
• (2018) Endothelial Autophagy Does Not Influence Venous Thrombosis in Mice. Thromb Haemost. 118(6):1113-1115
  Rautou PE, Busse J, Kheloufi M, Vion AC, Boulaftali Y, Stark K, Boulanger CM
  
• Vascular endothelial cell expression of JAK2V617F is sufficient to promote a pro-thrombotic state due to increased P-selectin expression. Haematologica. 2019 Jan;104(1):70-81
  Guy A, Gourdou-Latyszenok V, Le Lay N, Peghaire C, Kilani B, Dias JV, Duplaa C, Renault MA, Denis C, Villeval JL, Boulaftali Y, Jandrot-Perrus M, Couffinhal T, James C