Further analysis of MK2/MK3 double knockout mice: p38 signaling, tumorigenesis and cell migration
Final Report Abstract
Im geförderten Projekt konnten spezifische Rollen für die eukaryotischen Proteinkinasen MK2/MK3 und p38 MAPK in der transkriptionellen Genexpression von frühen, stressaktivierten Genen, sogenannten "immediate-early genes" (IEGs), etabliert werden. Während p38 MAPK den Transkriptionsfaktor CREB MK2/3-unabhängig über MSK1 an Serin 133 aktiviert, wird der Transkriptionsfaktor SRF an Serin 103 direkt durch MK2/3 aktiviert. Damit konnte ein kooperatives und komplexes Szenario der transkriptionellen Regulation von entzündungsrelevanten IEGs wie egr1, c-fos und tristetraprolin (TTP) beschrieben werden. Mittels Phospho-Proteom-Analysen konnten zahlreiche neue, potentielle in vivo-Substrate von p38 und MK2/3 ermittelt und anschließend z.T. verifiziert werden. Dazu gehören die Keratine-8 (p38 MAPK), -18 und -20 (MK2/3) sowie das Ubiquitin-konjugierende Enzym Ube2j1 und die TNF-Rezeptor interagierende Proteinkinase RIPK1. In der Zellkultur wurde eine stimulierende Rolle von MK2/3 für die Zellmigration nachgewiesen und eine Checkpoint-Kontrolle des Zellzyklus in Zellen, denen der Tumorsuppressor p53 fehlt, ausgeschlossen. Damit wurden grundlegende Erkenntnisse zum weiteren Verständnis der Funktion des p38 MAPK/MK2/3-Signalmoduls eukaryotischer Zellen generiert.
Publications
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