Identifizierung neuer Krankheitsgene für neuro-kardio-fazio-kutane Syndrome mit Hilfe der gesamtexomischen Sequenzierung sowie Untersuchungen zu funktionellen Auswirkungen pathogener Mutationen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Kerstin Kutsche; Professor Dr. Martin Zenker
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259914611

Das Noonan-, das kardio-fazio-kutane (cardio-facio-cutaneous, CFC) und das Costello-Syndrom gehören zu einer Gruppe klinisch ähnlicher Erkrankungen, die durch heterozygote Keimbahnmutationen in für Proteine des RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase)-Signalwegs ko¬dieren¬den Genen verursacht werden. Sie werden auch als neuro-kardio-fazio-kutane (neuro-cardio-facio-cutaneous, NCFC) Syndrome oder RASopathien zusammengefasst. In etwa 30% der Patienten mit RASopathie-Phänotyp wird in den bekannten Genen keine krankheitsrelevante Mutation aufgedeckt. Wir wollen neue Gene für die NCFC-Syndrome durch gesamtexomische Sequenzierung ausgewählter Patienten mit klinisch gut definiertem Phänotyp und deren Eltern (Trios) identifizieren. Die Bestätigung potentieller Kandidatengene und das mit den Mutationen assoziierte klinische Spektrum soll durch eine Mutationsanalyse in einer großen Kohorte (280 Patienten) erfolgen, die Patienten mit variablen Phänotypen aus dem NCFC-Spektrum einschließt. Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeiten ist die Charakterisierung der funktionellen Auswirkungen von Mutationen, die mit NCFC-Syndromen assoziiert sind. Hier soll bei der Analyse von bereits in Vorarbeiten identifizierten neuen Mutationen in bekannten bzw. neuen Genen/Proteinen, die mit RAS-Signalwegen in Zusammenhang stehen, ein gut etabliertes Methodenspektrum von biochemischen und zellbiologischen Untersuchungen eingesetzt und ausgebaut werden. Diese Techniken dienen auch zur Untersuchung der durch die gesamtexomische Sequenzierung gefundenen neuen Gene/Mutationen, wodurch genetische und funktionelle Analysen eng miteinander verzahnt sind. Wir erwarten einen bedeutsamen Erkenntnisgewinn, nicht nur hinsichtlich der genetischen Grundlagen der NCFC-Syndrome und ihrer pathophysiologischen Ursachen, sondern auch im Hinblick auf die Aufklärung der komplexen Regulation des RAS-MAPK-Signalwegs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen