Ein neues präklinisches orthotopes humanisiertes Osteosarkommodel - Entwicklung eines orthotopen humanisierten Xenograft-Modells für die translationale Osteosarkomforschung im Hinblick auf Arzneimitteltestung und Etablierung neuer prognostischer Marker

• Antragsteller: Dr. Ferdinand Wagner
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259952644

Therapieoptionen für Osteosarkompatienten beinhalten Chemotherapie und chirurgische Resektion. In vielen Fällen bedeutet dies einen erheblichen Einschnitt in die Lebensqualität und kann oft einen tödlichen Ausgang der Erkrankung nicht verhindern. In den letzten Jahren waren die Fortschritte bezüglich des Patientenüberlebens trotz intensiver Forschung nur gering. Dies liegt vor allem am Mangel an neuen Therapiesubstanzen. Viele Kandidaten führten zu vielversprechenden Ergebnissen in Zellkultur- und Tierversuchen, zeigten sich aber ineffektiv sobald sie am Menschen versucht wurden. Bisherige Osteosarkommodelle berücksichtigen nicht die Tatsache, dass sich ein wachsender Tumor in verschiedenen Wachstumsnischen (Mikroumgebungen) aufgrund der Kommunikation mit extrazellulären Substanzen und umgebenden Zelltypen unterschiedlich verhält. Das breit angewandte Tiermodell mit Injektion von menschlichen Osteosarkomzellen in die Tibia einer immunsupprimierten Maus akzeptiert die Tatsache, dass dieser Tumor in einer rein murinen knöchernen Mikroumgebung wächst. Das Ziel des beantragten Projektes ist es, ein neues orthotopes humanisiertes Osteosarkom-Model zu entwickeln, in welchem ein humanes Osteosarkom in einem humanen tissue-engineerten Knochen am Femur der Maus wächst. Dies stellt die häufigste Tumorlokalisation beim Osteosarkom dar. Das Tumorwachstum soll im Hinblick auf klinisch relevante Wachstumseigenschaften und Metastasierung untersucht werden. Wir beabsichtigen, die Komponenten des Knochenstromas zu identifizieren, die sich für spezifische Wachstumseigenschaften mit verantwortlich zeigen und Gene zu analysieren, die als Antwort auf die Gegenwart von humanem Knochengewebe von den Tumorzellen exprimiert werden. Um dieses Modell als praktisches Verfahren zur Arzneimitteltestung zu evaluieren, werden die Effekte von zwei Medikamenten untersucht werden. Zum einen wird ein Standardchemotherapeutikum (Doxorubicin) entsprechend dem Therapieprotokoll der COSS und EURAMOS verwendet, zum anderen wird eine neue Substanz, der mTOR-Inhibitor PP242 (Hemmstoff für mTOR-Komplex 1&2) untersucht. Das geplante Forschungsprojekt könnte durch die Einführung dieses neuartigen all-human Modells wesentlich zur Klärung molekularer Prozesse des Osteosarkomwachstums beitragen und somit in einem zweiten Schritt die Entwicklung von neuen humanen Biomarkern und Therapeutika möglich machen. Gleichzeitig kann dieses neue tissue-engineerte orthotope Knochenorganmodell eine wertvolle Plattform für andere wissenschaftlich-medizinische Disziplinen wie die Hämatologie und die Osteologie darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Dietmar W. Hutmacher, Ph.D.