Wie die Antwortvielfalt retinaler Ganglienzellen aus den synaptischen Interaktionen in der inneren Retina entsteht - ein Ansatz basierend auf 2-Photonen-Populationsaufnahmen und statistischer Modellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Berens, seit 6/2016
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260009071

Um Informationen zu verarbeiten, integrieren Nervenzellen die Signale einer Vielzahl synaptischer Partner. In der Netzhaut extrahiert jede Ganglienzelle (GZ) eine von 20 parallelen Repräsentationen aus der visuellen Umgebung. Dazu verrechnet die GZ synaptische Signale ausgewählter Bipolar (BZ)- und Amakrinzellen (AZ). Diese Integration findet in der inneren plexiformen Schicht, einem hochgradig strukturierten und anatomisch sehr gut beschriebenen Gewebe, statt. Es ist dabei weitgehend unklar, welche Untertypen von BZ, AZ und GZ funktionell miteinander verbunden sind und wie die Signalintegration abläuft. Wir werden optische Ableitungen in BZ und GZ mit statistischen Modellen kombinieren, um festzustellen wie die synaptischen Verbindungen in der inneren Retina die Antwortspezifität der GZ bedingen. Zunächst werden wir einen vollständigen funktionellen Fingerabdruck der BZ-Antworten erstellen. Bisher konnten wir 8 funktionell unterschiedliche Typen von BZ isolieren. Allerdings sind anatomisch 12 Typen beschrieben. Um für jeden dieser Typen eine funktionelle Signatur zu finden, werden wir mittels Zweiphotonen-Mikroskopie aufgenommene lichtabhängige Kalziumantworten in den synaptischen Terminalien einzelner BZ mit Clusterverfahren analysieren. Dabei werden wir eine von uns entwickelte, standardisierte Testbatterie von Lichtreizen benutzen. Anschließend werden wir diese Daten sowie bereits existierende 10000 optische Ableitungen von GZ nutzen, um die funktionellen Verbindungen zwischen BZ- und GZ-Typen zu bestimmen. Dafür werden wir bayesianische Inferenz in linear-nichtlinearen Kaskadenmodellen mit flexiblen Nichtlinearitäten einsetzen. Zunächst werden wir diesen Ansatz auf drei ausgewählte GZ anwenden, bevor wir ihn auf die restlichen Typen ausweiten. Zuletzt werden wir bestimmen, wie verschiedene GZ die Eingabesignale, die sie von BZ und AZ erhalten, auf ihren Dendriten integrieren. Zu diesem Zweck werden wir lichtabhängige Kalziumantworten im Dendritenbaum von ausgewählten GZ-Typen aufnehmen. Diese Messungen kombinieren wir mit Patch-Clamp-Ableitungen und pharmakologischen Eingriffen. Zusammen mit biophysikalischen Modellen, die wir basierend auf morphologischen Rekonstruktionen von GZs erstellen, wird uns dieses Vorgehen erlauben, den Beitrag von präsynaptischem Input, der Zellmorphologie und aktiven dendritischen Elementen für die Antwortspezifität der GZ festzustellen. Dieses Projekt wird zu unserem Verständnis davon beitragen, wie die Antwortbausteine, die durch die BZ bereitgestellt werden, von jedem GZ-Typ kombiniert werden, um die beobachtete Antwortvielfalt im Ausgabesignal der Netzhaut zu erzeugen. Unsere Ergebnisse werden einen einzigartigen Blick auf neuronale Berechnungen vom funktionalen Level bis zur Implementation in den Schaltkreisen der Netzhaut erlauben. Außerdem können sie als Startpunkt für ein besseres Verständnis der synaptischen Grundlage degenerativer Erkrankungen der Netzhaut dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Thomas Baden, bis 5/2016