Vorgeburtliche Antibiotika-Exposition und die Ursachen der Asthmaanfälligkeit der Nachkommen. (ORIGIN)

• Antragstellerin: Dr. Melanie Lynn Conrad
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260349368

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Asthma ist die häufigste chronische Entzündungskrankheit im Kindesalter, von der in Deutschland etwa 4 Millionen Kinder betroffen sind. Obwohl allergisches Asthma zweifellos eine genetische Komponente hat, deutet der dramatische Anstieg der Inzidenz in den letzten Jahrzehnten darauf hin, dass auch die Umwelt eine grundlegende Rolle bei der Krankheitsanfälligkeit spielt. Zahlreiche Veröffentlichungen haben gezeigt, dass die Einnahme von Antibiotika während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Asthma bei Kindern verbunden ist, und wir haben diesen Zusammenhang durch eine Meta- Analyse von 27 Studien bestätigt. Etwa 25 % der Frauen während der Schwangerschaft Antibiotika einnehmen, und wenn dies auch nur einen kleinen Einfluss auf die Asthmaanfälligkeit bei Kindern hat, kann dies die öffentliche Gesundheit erheblich beeinflussen. Da noch nicht bekannt ist, wie Antibiotika, die während der Schwangerschaft eingenommen werden, die fötale/neonatale Entwicklung und die Anfälligkeit für Asthma bei Kindern beeinflussen, wird es immer wichtiger, die an diesen Prozessen beteiligten Mechanismen zu untersuchen. Um diese Mechanismen zu untersuchen, wurde in unserem DFG-Projekt ORIGIN ein Mausmodell verwendet, bei dem die Behandlung von Mäusen mit Antibiotika während der Schwangerschaft die Asthmaanfälligkeit der Nachkommen erhöht. Anhand dieses Modells konnten wir nachweisen, dass der mütterliche Antibiotikakonsum während der Schwangerschaft mit einem signifikant niedrigeren fetalen Gewicht (fetale Wachstumsrestriktion) sowie einem niedrigeren Gewicht der Nachkommen im frühen Leben verbunden war, verglichen mit Nachkommen von Kontrollmüttern. Wir konnten außerdem zeigen, dass der Antibiotikagebrauch während der Schwangerschaft die mütterlichen Darmbakterien (Mikrobiom) verändert und dass diese Bakterien an die Nachkommen weitergegeben werden. Die Darmbakterien im Säuglingsalter sind sehr wichtig für die Entwicklung des Immunsystems, und unser Mausmodell zeigte, dass die Nachkommen, die vorgeburtlich Antibiotika ausgesetzt waren, ebenfalls ein verändertes Darmmikrobiom aufwiesen, was zu Darmentzündungen im frühen Leben beitrug. Diese Darmentzündung bei den Nachkommen beeinträchtigte die Bildung der Darmbarriere im Säuglingsalter, was dazu führte, dass schädliche bakterielle Komponenten über den Darm in den Blutkreislauf gelangten. Diese bakteriellen Komponenten aktivierten das Immunsystem im Blut und veränderten die Arten von Immunzellen, die sich in der Lunge aufhalten und die Immunantwort einleiten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Besiedlung der Lunge mit entzündlichen Immunzelltypen im Säuglingsalter mit einer schweren Asthmaerkrankung in der frühen Kindheit verbunden ist. Diese Informationen tragen wesentlich zu unserem Verständnis darüber bei, wie Antibiotika während der Schwangerschaft die Entwicklung des Immunsystems bei den Nachkommen verändern und zu einem schweren Asthma-Phänotyp prädisponieren kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Relative risk of developing asthma after prenatal antibiotic exposure: Protocol for a systematic review and meta-analysis.
  Cait A.; Wedel A.; Arntz JL; Duinkerken J.; Datye S.; Cait .J; Alhasan MM & Conrad ML
  
• Prenatal antibiotic exposure, asthma, and the atopic march: A systematic review and meta‐analysis. Allergy, 77(11), 3233-3248.
  Cait, Alissa; Wedel, Alexander; Arntz, Jeanne L.; Duinkerken, Jacyra; Datye, Swarali; Cait, Jessica; Alhasan, Moumen M. & Conrad, Melanie L.
  
• Antibiotic use during pregnancy is linked to offspring gut microbial dysbiosis, barrier disruption, and altered immunity along the gut–lung axis. European Journal of Immunology, 53(10).
  Alhasan, Moumen M.; Hölsken, Oliver; Duerr, Claudia; Helfrich, Sofia; Branzk, Nora; Philipp, Alina; Leitz, Dominik; Duerr, Julia; Almousa, Yahia; Barrientos, Gabriela; Mohn, William W.; Gamradt, Stefanie & Conrad, Melanie L.
  
• Low-dose perinatal supplementation with Enterococcus faecalis increases concentrations of short-chain fatty acids in the offspring but does not protect against allergic asthma. International Immunology, 35(10), 475-482.
  Arntz, Jeanne L.; Alhasan, Moumen M.; Datye, Swarali; Kahhaleh, Fariz G.; Almousa, Yahia; Barrientos, Gabriela; Schwiertz, Andreas & Conrad, Melanie L.
  
• Mouse milk immunoglobulin G Fc-linked N-glycosylation nano-LC–MS analysis in a model of vancomycin exposure during pregnancy. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 415(12), 2239-2247.
  Alhasan, Moumen M.; Habazin, Siniša; Kahhaleh, Fariz G.; Lauc, Gordan; Conrad, Melanie L. & Novokmet, Mislav
  
• Nutrition during pregnancy: Influence on the gut microbiome and fetal development. American Journal of Reproductive Immunology, 91(1).
  Barrientos, Gabriela; Ronchi, Francesca & Conrad, Melanie L.
  
• Regulatory T cells and their role in allergic disease. Allergy, 80(1), 77-93.
  Conrad, Melanie L.; Barrientos, Gabriela; Cai, Xuejun; Mukherjee, Saikat; Das, Mrinmoy; Stephen‐Victor, Emmanuel & Harb, Hani
  
• The gut‐lung axis and asthma susceptibility in early life. Acta Physiologica, 240(3).
  Kahhaleh, Fariz G.; Barrientos, Gabriela & Conrad, Melanie L.