Die Rolle der Deubiquitinase CYLD für Leberschädigung und Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Henning Schulze-Bergkamen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260436363

CYLD ist als deubiquitinierendes Enzym in der Lage, Ubiquitin-Reste von verschiedenen Zielproteinen in der Zelle zu entfernen. Auf diese Weise greift dieses Enzym in für die Krebsentstehung wichtige Signalwege regulatorisch ein. Unsere Arbeitsgruppe hat nachweisen können, dass beim Leberzellkrebs, bzw. hepatozellulären Karzinom (HCC), die Expression von CYLD vermindert ist. Zudem haben wir Hinweise dafür, dass die CYLD-Expression in HCC-Geweben mit der Prognose der Patienten korreliert. In einem Mausmodell mit Leber-spezifischer Deletion von CYLD, in dem in Hepatozyten nur ein verkürztes Fragment des Enzyms exprimiert wird, konnten wir eine chronische Leberschädigung sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Karzinogen-induzierte HCC-Entstehung beobachten. Ziel des beantragten Projektes ist es, die Mechanismen zu verstehen, über die eine verminderte Aktivität von CYLD zur Leberschädigung und HCC-Entstehung führt. Darüberhinaus sollen Ansätze zur Manipulation von CYLD identifiziert werden, um HCC-Zellen gegenüber Zelltod zu sensitivieren.Im Einzelnen wollen wir zunächst an Mausmodellen mit verschiedenen Formen einer Leber-spezifischen CYLD-Deletion die Entwicklung der Leberschädigung analysieren. Die gewählten Modelle erlauben es, die Bedeutung von CYLD-Fragmenten näher zu beleuchten. Es ist bislang nicht geklärt, ob das Fehlen von CYLD oder das Auftreten von Fragmenten des Enzyms entscheidend für eine Leberschädigung ist. In Vorarbeiten konnten wir in Mäusen mit CYLD-Deletion eine verstärkte Aktivität des NF-kB-Proteins RelB sowie des Protoonkogens BCL-3 in der Leber nachweisen. Wir haben bereits begonnen, in Mäusen mit fehlender CYLD-Expression zusätzlich RelB bzw. BCL-3 in der Leber zu deletieren. Mit diesen Tiermodellen werden wir in der Lage sein, zu klären, welche pathophysiologische Bedeutung RelB und BCL-3 für die Leberschädigung bei fehlender CYLD-Expression haben. Eine verminderte CYLD-Aktivität könnte darüberhinaus auch über eine veränderte Sensitivität von Hepatozyten gegenüber verschiedenen Zelltodformen, wie Apoptose, Nekroptose oder Autophagie, zur Lebertumorenstehung beitragen. So haben wir Hinweise, dass eine Deletion von CYLD Hepatozyten unempfindlicher, beispielsweise für Todesrezeptor-vermittelte Apoptose, macht. Die zugrundeliegenden Mechanismen sollen im beantragten Projekt näher untersucht werden. Analysiert werden soll auch die Frage, ob HCC-Zellen durch eine Manipulation der CYLD-Expression für eine Therapie, z.B. mit Chemotherapeutika oder zielgerichteten Substanzen, sensitiviert werden können. Teil des Projektes ist zudem die Generierung von HCC- und Leber-Gewebekulturen aus überschüssigem Gewebematerial, das im Rahmen von Operationen an HCC-Patienten anfällt. An diesen Kulturen werden ebenfalls Ansätze zur CYLD-Manipulation getestet. Die Beeinflussung von CYLD könnte ein vielversprechender Ansatz zur Therapie von Lebererkankungen und zur Sensitivierung von Lebertumorzellen gegenüber Zelltod sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen