Inhibierung der Phosphatasen PHLPP1/2 als neues Konzept zur Protektion der Betazelle im Diabetes

• Antragsteller: Amin Ardestani, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260745940

Sowohl Typ-1 (T1D) als auch Typ-2-Diabetes (T2D) resultieren aus einem Verlust funktioneller pankreatischer -Zellen. Apoptose und Funktionsstörungen sind Kennzeichen des β-Zellversagens und Grundursache des Diabetes. Die Wiederherstellung hoch-funktioneller Betazellen mittels Modulation von Apoptose und Regeneration stellt daher einen attraktiven therapeutischen Ansatz für die Behandlung des Diabetes dar.Serin-Threonin-Phosphatasen (STPs) wie PHLPP1/2 (PH-Domäne leucinreiche Repeat-Protein-Phosphatase-1/2) regulieren den Zelltod und sind potentielle Targets für die Entwicklung neuer Arzneistoffe. Unser Verständnis der Funktion von PHLPP in der β-Zell-Regulation hat wichtige biologische und klinische Bedeutung. PHLPP1 und PHLPP2 sind in β-Zellen unter diabetogenen Bedingungen, im T1D und T2D und in diabetischen Mausmodellen hochreguliert. PHLPP-Überexpression reduziert das Überleben und die Funktion der β-Zellen. Die PHLPP1/2-induzierte β-Zellapoptose wird durch zwei PHLPP-Substrate vermittelt: die Inaktivierung der Zell-Überlebens-Signalkaskade AKT und die Aktivierung der pro-apoptotischen MST1-Kinase. Während der ersten DFG-Förderperiode konnten wir zeigen, (i) dass PHLPP, AKT und MST1 ein autoinhibierendes Dreieck bilden, das die β-Zell-Apoptose kontrolliert, (ii) dass eine Hyperaktivierung von mTORC1 unter diabetischen Bedingungen PHLPP-Hochregulation, MST1-Aktivierung und β-Zelltod bedingt, und (iii) dass genetische und pharmakologische Hemmung von PHLPP das β-Zellüberleben und die Insulinsekretion in vitro und in vivo wiederherstellt.Der Fortsetzungsantrag hat eine vollständigen Klärung der Mechanismen, die der diabetogenen PHLPP-Hochregulation zugrunde liegen, zum Ziel. Es wird untersucht, wie PHLPP in der β-Zelle induziert wird und ob entsprechende mTORC1 Signale die Translation von PHLPP steuern. Mit Hilfe von Insel-Transplantationsstudien wird untersucht, ob es sich bei der beobachteten protektiven Wirkung der PHLPP-Inhibition um eine Insel-spezifische Wirkung handelt; dabei wird eine Unterscheidung zwischen Insel-spezifischen und systemischen metabolischen Nutzen der PHLPP1-Inhibierung in vivo ermöglicht.Letztlich werden wir spezifische PHLPP-Inhibitoren untersuchen; deren Pharmakokinetik, MALDI-basierte organspezifische Arzneimittellokalisierung und Wirksamkeit zur Behandlung der Hyperglykämie in einem diabetischen Maus-Modell innerhalb einer präklinischen Studie, sowie die Effekte auf Beta-Zell-Überleben und Funktion in humanen Inselzellen und in vivo im Tiermodell.Ziel dieses Fortsetzungsantrages ist es, die genauen Mechanismen der PHLPP-Regulation in Pankreasinseln weiter zu identifizieren und diese Studie nach ersten sehr vielversprechenden Ergebnissen auf translationaler Ebene weiterzuführen. Damit hoffen wir, den zuvor wenig charakterisierten PHLPP1/2-Signalweg als Therapieansatz für eine β-Zell-schützende Intervention zur Wiederherstellung der funktionellen pankreatischen β-Zellmasse im Diabetes zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen