Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die eine erfolgreiche Adaptation aviärer Influenza-A-Viren and den Menschen verhindern: der nukleare Import von vRNPs.

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Schwemmle
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260781967

Um sich erfolgreich in der humanen Population zu vermehren, müssen aviäre Influenza-A-Viren Speziesbarrieren überwinden und sich unter anderem der angeborenen Immunabwehr anpassen. Wir konnten vor Kurzem zeigen, dass bestimmte adaptive Mutationen im Nukleoprotein (NP) zirkulierender humaner Influenza-A-Virus-Stämme einen Schutz gegenüber dem antiviral aktiven humanen MxA Protein vermitteln. Diese adaptiven Mutationen sind in allen humanen Stämmen hoch konserviert und praktisch nicht vorhanden in aviären Influenza-A-Viren. Die Einführung dieser Mutationen in NP von A/Thailand/1(KAN-1)/04 (H5N1) führte zu einer starken Attenuierung der Viren in Abwesenheit von MxA. Weiterhin konnten wir zeigen, dass diese adaptiven Mutationen nach wie vor in humanen Stämmen wie A/Hamburg/4/2009 (pH1N1) zu einer partiellen Attenuierung führen. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Grund für diese Attenuierung ein ineffizienter Kernimport der viralen vRNPs ist. Das Ziel dieses Projekts ist es, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die diesen stark verzögerten vRNP Kernimport bewirken. Dabei wollen wir insbesondere die zellulären Faktoren mit biochemischen und genetischen Methoden identifizieren, die für diesen ineffizienten Kernimport verantwortlich sind. Weiterhin wollen wir adaptive Mutationen in zirkulierenden Influenza-A-Viren identifizieren, die notwendig sind, um die starke Attenuierung z.T. wieder aufzuheben ohne die MxA Resistenz zu verlieren. Wir wollen ebenfalls der Frage nachgehen, ob das humane H7N9 Virus (A/Anhui/1/2013) einen alternativen Weg gefunden hat, trotz der Anwesenheit von MxA-resistenzerhöhenden Aminosäuren in NP, einen effizienten nukleären vRNP Import zu gewährleisten. Mit diesen Studien wollen wir unsere Hypothese verifizieren, dass der nukleäre vRNP-Import eine entscheidende Speziesbarriere in der Anpassung aviärer Influenza-A-Viren an den Menschen darstellt. Diese Studie trägt auch dazu bei, das pandemische Potential der humanen H7N9 Stämme zu beurteilen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen