Die Rolle der extrazellulären Kollagenmodifikation durch die Lysyloxidase in der Osteoblastendifferenzierung und der Entstehung von Knochengewebe
Final Report Abstract
Posttranslationale extrazelluläre Prokollagenmodifikationen, die durch die Enzymaktivitäten der Prokollagen C-Proteinasen, Prokoltagen N-Proteinase und Lysyloxidase (LOX) erfolgen, sind für die Akkumulation von quervernetzten Kollagen wesentlich. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass die extrazellutären, kollagenmodifizierenden Enzyme im Zuge der Osteoblastendifferenzierung reguliert werden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die Proliferation, Apoptose sowie Differenzierung von homozygoten LOX-knockout (LOX-/-) Osteoblasten im Vergleich zum Wildtypen (wt) gehemmt ist. Verringerte kollagene Faserdurchmesser im LOX-/-Gewebe weisen auf Beeinträchtigungen der Knochenmatrix hin. Neben LOX konnte eine Hemmung der Expression der Lysyloxidase-Isoformen, LOXL1-4, beobachtet werden, was auf regulatorische Interaktionen der LOX-lsoformen im Knochengewebe hindeutet. Des Weiteren wurde mittels Immunfloureszenzuntersuchungen gezeigt, dass das 18 kDa große LOX-Propeptid nach extrazellulärer Abspaltung von LOX- Proenzym von den Osteoblasten aufgenommen wird und intrazellulär an das Tubulinnetzwerk bindet. Daten zeigen, dass das LOX-Propeptid die FGF-2-induz(erte Proliferation von Osteoblasten via ERK1/2 Inhibierung hemmt. Möglicherweise könnte eine gezielte Regulation der extrazellutären kollagenmodifizierenden Enzyme, insbesondere der LOX, zukünftig genutzt werden, um Spaltprozesse und die Akkumulation des fibrillären Kollagens spezifisch zu modulieren und im Zuge entzündlicher Erkrankungen des Knochengewebes wie der Parodontitis oder der rheumatoiden Arthritis diagnostisch und therapeutisch zu nutzen.
Publications
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P. Murawel, P.C. Trackman, J. Maki, R. Radlanski, A. Ding, BM. Kleber. J.-P. Bernimoulin, N. Pischon
- The importance of collagen cross-linkage for osteoblast differentiation and bone formation. Dept. of Molecular Biology, Oulu University, 6.6.2007, Oulu, Finnland
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- Lysyl oxidase gene deficiency affects osteoblastic phenotype. Calcified Tissue International, 2009 Epub ahead
Pischon N., Maeki J.M., Weisshaupt P., Heng N., Palamakumbura AH., N'Guessan P., Ding A., Radlanski R., Renz H., Bronckers TALJJ., Myllyharju J., Kielbassa A., Kleber BM., Bernimoulin, JP., Trackman PC.
- Sklelettaler und osteoblastärer Phänotyp von Lysyloxidase knockout Mäusen. Arbeitsgemeinschaft für Grundlagenforschung (AFG), 8.-9. 01.2009, Mainz
N. Pischon
