IDH Mutationen im Zusammenspiel von Metabolismus und antileukämischer Immunantwort

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Herr; Professorin Dr. Marina P. Kreutz, seit 9/2014; Professorin Dr. Simone Thomas
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190230491

Der adoptive Transfer von cytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) sowie die Vakzinierung mit Leukämieantigenen sind wirksame Strategien, die Immunkontrolle gegenüber Leukämien zu verbessern. Kürzlich konnten Mutationen (Mut) in den Genen des metabolischen Enzyms Isocitratdehydrogenase (IDH) 1 und 2 in Leukämieblasten von bis zu 20% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen werden. IDH Mutationen induzieren in einer neomorphen Funktion die Produktion des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG), welcher über die Inhibition ¿-Ketoglutarat abhängiger Dioxygenasen (z.B. DNA Demethylasen) eine Vielzahl zellulärer Prozesse verändern kann. In Vorarbeiten konnten wir in vitro Protokolle etablieren, welche die zuverlässige Herstellung leukämiereaktiver CD4+ und CD8+ CTL aus HLA-kompatiblen naiven T-Zell-Vorläuferzellen durch Stimulation mit primären Leukämiezellen des Patienten erlauben. Im beantragten Projekt möchten wir T-Zell Antworten gegen IDHMut 1 und 2 untersuchen. Hierzu wollen wir CD4+ und CD8+ T-Zellen von AML Patienten und gesunden Spendern gegen IDHMut Proteine sowie gegen prädizierte IDHMut Peptidepitope stimulieren. Zur Analyse der biologischen Wirksamkeit IDHMut-spezifischer T-Zellen möchten wir generierte T-Zell-Klone in AML-transplantierte immundefiziente NOD/SCID/IL2Rcnull (NSG) Mäuse adoptiv transferieren. Im zweiten Teil des Projekts wollen wir den Effekt von 2-HG auf humane dendritische Zellen (DZ) und T-Zellen untersuchen. Hier zeigen unsere vorläufigen Daten, dass 2-HG die Sekretion von Interleukin-12 in DZ reduziert, was möglicherweise die Aktivierung von T-Zellen schwächt. Der zugrunde liegende Mechanismus dieses Effekts soll weiter analysiert werden (z.B. transkriptionelle Regulation der Zytokinsekretion). Unsere Hypothese ist, dass IDHMut-spezifische T-Zellen wirksame Leukämie-spezifische Effektoren für die adoptive Immuntherapie IDHMut + AML sind. Die spezifische Elimination von Leukämieblasten würde ebenfalls die 2-HG Spiegel im Patienten reduzieren, was möglicherweise die antileukämische Immunität verstärken würde.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 262: Der Tumormetabolismus als Modulator der Immunantwort und Tumorprogression
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Eva Gottfried, bis 9/2014