The Role of TLR4-ligands S100A8/A9 and S100A12 in Familial Mediterranean Fever (FMF)
Immunology
Rheumatology
Final Report Abstract
Beim familiären Mittelmeerfieber handelt es sich um eine prototypische autoinflammatorische Erkrankung, die mit einer Überaktivierung des angeborenen Immunsystems einhergeht. Im Rahmen von systemischen Entzündungsreaktionen werden v. a. phagozytische Zellen aktiviert und reagieren mit einer erhöhten Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IL-1beta. Die genetische Grundlage für diese angeborene Erkrankung bilden Pyrin-Mutationen die zu einer verstärkten Funktion des sogenannten Pyrin-Inflammasoms und damit zu einer Rekrutierung und Prozessierung von IL-1beta führen. Die exakten pathophysiologischen Mechanismen sind jedoch noch nicht endgültig aufgeklärt, u. a. die Bedeutung von weiteren proinflammatorischen Entzündungsmediatoren, wie den Phagozytenspezifischen S100-Proteinen S100A8, S100A9 und S100A12, die als sogenannten Alarmine über alternative sekretorische Mechanismen sezerniert werden und proinflammatorische Effekte über die Interaktion mit Muster-Erkennungs-Rezeptoren (PRR), insbesondere den Toll-like-Rezeptor 4 entfalten. Im vorliegenden Vorhaben zielten wir darauf ab, die massiv erhöhten Serumwerte dieser S100-Proteine bei FMF zu charakterisieren und die in vivo-Relevanz im Mausmodell zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die Sekretion von proinflammatorischen S100-Proteinen und dem Entzündungsmediator IL-18 aus Granulozyten von FMF-Patienten gleichgerichtet ist und mit der Anzahl und Art der gefunden Mutationen - sogenannter Gen-Dosis-Effekt - korreliert. Im weiteren konnten wir die Bedingungen charakterisieren, unter denen S100-Proteine bei autoinflammatorischen Erkrankungen eine Bindung an den TLR4-Rezeptor eingehen und konnten hier die Abhängigkeit vom extrazellulären Ionen-Milieu zeigen. Die enge Verbindung bei der Pathogenese von autoinflammatorischen Erkrankungen, die zwischen S100-Proteinen und Interleukin-18 besteht, konnten wir durch den Nachweis der Abhängigkeit der Interleukin-18 Expression von Typ-I-Interferon Signalen in Kooperation mit einer TLR-Aktivierung darstellen. Mit der Generierung von humanen-induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) aus somatischen Zellen von FMF-Patienten konnten wir eine Plattform schaffen, die ein Erkrankungsmodell der prävalentesten Immunzellen des angeborenen Immunsystems für fundamentale grundlagenwissenschaftliche Fragen von Entzündungsabläufen sowie der Austestung von FMF-Therapieansprechen darstellt. Mit der Analyse dieser Zellen konnten wir die spontane verstärkte Herstellung und Ausschüttung von S100-Proteinen bei FMF-Patienten nachstellen und darüber hinaus eine Reduktion von anti-inflammatorischen Mechanismen bei FMF, die in dieser Form vorher nicht bekannt war, finden. Bei der Analyse der S100-Proteine im Mausmodell, konnten wir jedoch keine direkte Relevanz für die FMF-Pathogenese feststellen. Weder der Knock-out von S100A9 noch die Blockade des murinen TLR-4-Signalweges führt zu einer verminderten Inflammation im FMF- Mausmodell.
Publications
- (2020) Synergistic Signaling of TLR and IFNα/β Facilitates Escape of IL-18 Expression from Endotoxin Tolerance. American journal of respiratory and critical care medicine 201 (5) 526–539
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.06.027)
