Die Bedeutung von Dystrophin 71 in Müllerzellen bei vasoproliferativen Netzhauterkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Felicitas Bucher
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262548836

Vasoproliferative Netzhauterkrankungen zählen zu den wichtigsten Ursachen für Sehminderung in der westlichen Welt. Die zugrundeliegenden Gewebsveränderungen gehen dabei nicht allein von den Gefäßendothelzellen aus. Nerven- und Gliazellen der Netzhaut tragen in einem komplexen Funktionsgefüge zum Erhalt und zu Veränderungen des retinalen Gefäßbettes bei. Die genauen Regulationsmechanismen und die Wege der Zell-Zell-Interaktion in diesem Zusammenhang sind bislang allerdings nur unvollständig charakterisiert. Morphologische und klinische Beobachtungen sprechen für eine gefäßregulierende Bedeutung von Müllerzellen. Sie bilden im Bereich der inneren Netzhaut spezielle perivaskuläre Endfüße aus, die zur Ausprägung der Blut-Retinaschranke beitragen. Zudem beteiligen sich Müllerzellen an der Entwicklung des tiefen retinalen Gefäßbettes. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Patienten, die aufgrund einer gestörten Dystrophin-Expression an einer Muskeldystrophie leiden, im Zustand respiratorischer Insuffizienz vasoproliferative Netzhautveränderungen entwickeln können. Weiterführende Untersuchungen verdeutlichen, dass Dystrophin71 (Dp71) in der Netzhaut vornehmlich in perivaskulären Endfüßen von Müllerzellen lokalisiert ist. In Pilotexperimenten zeigten Dp71-defiziente Mäuse im Modell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie (OIR-Modell) eine stärkere Gefäßneubildung als Kontrolltiere.Ziel dieses Projektes ist es daher die Rolle von Dp71 in Müllerzellen bei vasoproliferativen Erkrankungen weiter zu charakterisieren. Dp71-defiziente Mäuse werden dafür im OIR-Modell umfangreich auf Veränderungen der Netzhaut einschließlich Gefäßneubildungen, Gefäßleckage und funktionelle Veränderungen untersucht. Virale Vektoren, die intaktes Dp71 spezifisch in Müllerzellen einbringen können, werden im Rahmen eines gentherapeutischen Behandlungsansatzes auf ihre Wirkung auf die Gefäßneubildungen im OIR-Modell geprüft. In-vitro-Versuche werden Einblick in die molekulare Wirkungsweise von Dp71 geben. Dabei steht einerseits der Einfluss von Dp71 auf die Expression löslicher proangiogener Faktoren in der Netzhaut wie z.B. dem Vascular Endothelial Growth Factor im Mittelpunkt. Andererseits ist Dp71 wichtiger Bestandteil eines membranständigen Protein-Komplexes nahe Gefäßendothelzellen, sodass die Untersuchung einer möglichen direkten Interaktion von Müller- und Endothelzellen einen weiteren Schwerpunkt des Projektes darstellt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Martin Friedlander