Die biologische Bedeutung des "Sheddings" vom epidermalen Zelladhäsionsprotein Kollagen XVII

• Applicant: Professor Dr. Claus-Werner Franzke, Ph.D.
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26292582

Kollagen XVII ist ein epitheliales Strukturprotein der Haut und der Schleimhäute, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Struktur von Hemidesmosomen und bei der Adhäsion von Keratinozyten an die Basalmembranen spielt. Diese Funktion wird dadurch erhärtet, weil Mutationen im Kollagen XVII Gen oder Kollagen XVII Autoantikörper mit subepidermaler Blasenbildung der Haut einhergehen. Molekularbiologische und biochemische Untersuchungen in unserem Labor haben gezeigt, dass Kollagen XVII in zwei Formen vorkommt, als Membranprotein und als lösliche Ektodomäne, die proteolytisch von der Zellmembran freigesetzt wird (Shedding). Die Identifizierung des beteiligten Enzyms offenbarte einen komplexeren Mechanismus, an dem mehrere membrangebundene Metalloproteinasen beteiligt sind. Bis jetzt konnten drei Vertreter der Disintegrin Metalloproteinasen (ADAM) Familie, ADAM-17, ADAM-10 und ADAM-9, identifiziert werden. Die freigegebene Ektodomäne hat eine hohe Stabilität und kann alternative Funktionen übernehmen. Shedding scheint die Zelladhäsion und Zellmigration zu regulieren. Um dies näher zu verstehen, soll folgender Strategie nachgegangen werden: 1) Identifizierung weiterer Kandidatsheddasen; 2) Untersuchung des konstitutiven und stimulierten Sheddings; 3) Analyse des Migrationsverhaltens von ADAM-defizienten Keratinozyten mit GFP-gekoppeltem Kollagen XVII; 4) Untersuchungen an einer hautspezifischen TACE-/- Maus. Von diesen Untersuchungen erwarten wir uns ein besseres Verständnis über die Biologie und Pathologie der basalen Verknüpfungszone der Epidermis.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Carl Blobel, Ph.D.