Molekulare Mechanismen der Entstehung arrhythmogener Kardiomyopathien durch Mutationen in desmosomalen Proteinen

• Antragsteller: Professor Dr. Dario Anselmetti; Professor Dr. Hendrik Milting
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262992901

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine hereditäre Erkrankung, die zu terminaler Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod führen kann. Molekulargenetische Untersuchungen zeigten zunächst, dass Gene, die für desmosomale Proteine codieren, vorwiegend für die Entstehung der ARVC verantwortlich sein können. Wir konnten kürzlich zeigen, dass insgesamt etwa 35% der ARVC-Patienten tatsächlich auch Sequenz-Varianten in den desmosmalen Genen (Proteine in Klammern) DSG2 (Desmoglein 2), PKP2 (Plakophilin 2), DSP (Desmoplakin), DSC2 (Desmocollin 2) aufweisen. Wir konnten des Weiteren zeigen, dass auch das Gen DES (Desmin) eine Mutation tragen kann, die eine ARVC ohne klinisch apparente Myopathie auslösen kann. Die molekularen Mechanismen, die zu einer ARVC durch Mutationen in DES führen können, sind weitestgehend unbekannt.Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es deshalb,a) die Korrelation pathobiochemischer und nanobiophysikalischer Eigenschaften von Desmin-Mutationen, die in Zusammenhang mit ARVC stehen, und deren Auswirkung auf die Stabilität und Integrität des myokardialen IF-Zytoskeletts sowie der desmosomal-vermittelten Zelladhäsion über Desmoplakin I, vornehmlich durch Rasterkraftmikroskopie und Einzelmolekül-Kraftspektroskopie am Desmin-Filament zu untersuchen. b) Es sollen die zytotoxischen Eigenschaften der Desmin-Varianten, sowie deren Degradation über das Proteasom bzw. Autophagosome/Lysosom untersucht werden.c) Für eine sich anschließende Antragsphase planen wir die Erweiterung auf interzelluläre Desmosomalsysteme, um mittels nanomechanischer Experimente (AFM-Kraftspektroskopie und eines Einzelzell-Assays mit Optischer Pinzette) Eigenschaften von DSG2-Varianten, die bei Patienten mit ARVC identifiziert wurden, zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen