Differentiell exprimierte Isoenzyme des Zellmetabolismus als neues therapeutisches Ziel beim tripelnegativen Mammakarzinom

• Antragstellerin: Dr. Marie-Kristin von Wahlde
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262993625

Etwa 20% aller Mammakarzinome sind vom tripelnegativen Subtyp. Dieser istgekennzeichnet durch die fehlende Expression des Östrogen-(ER) und Progesteron-(PR) Rezeptors sowie die fehlende Amplifikation des Onkogens HER2. Das tripelnegative Mammakarzinom (TNBC) tritt vermehrt bei afroamerikanischen und jungen Frauen auf, und ist häufiger bei BRCA1 Mutationsträgerinnen zu finden. Die einzige Therapieoption ist derzeit die Chemotherapie. Obwohl ca. ein Drittel der TNBC-Patientinnensehr gut auf Chemotherapie anspricht und eine pathologische Komplettremission unter neoadjuvanter Chemotherapie erreicht, haben die übrigen zwei Drittel eine schlechte Prognose. Seit der Einführung der Taxane vor über 15 Jahren ist für dieses Patientenkollektiv kein therapeutischer Fortschritt mehr erzielt worden.Auf der Basis von molekularanalytischen Hochdurchsatztechniken undGenexpressionsanalysen an Mammakarzinom-Biopsien ist es möglich, neue potentiell therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Diese Untersuchungen haben signifikante Unterschiede bezüglich der Genexpression, DNA Kopienzahl und Verteilung von Mutationen zwischen TNBC und den anderen Mammakarzinom-Subtypen aufgezeigt. Zwar sind bis auf eine häufig vorkommende p53-Mutation und die seltenere PI3K-Mutation keine stetig hochfrequent auftretenden Veränderungen zu konstatieren. Dennoch zeigte die robust molecular classification eine große Anzahl von Genen, die beim TNBC gegenüber normalem Brustgewebe und auch anderen Mammakarzinom-Subtypen überexprimiert sind. Einige dieser differentiell exprimierten Gene könnten neue, subtyp-spezifische Zielstrukturen darstellen, die eine therapeutische Option ermöglichen. Ziel meines Post-doc Forschungstipendiums am Pusztai Laboratory im Yale CancerCenter ist die Entdeckung und Untersuchung neuer therapeutischer Zielstrukturen beim tripelnegativen Mammakarzinom auf der Grundlage von Genexpressionsanalysen. Dabei soll die vielversprechendste Zielstruktur ausgewählt werden, um ein Therapeutikum gegen ebendiese zu entwickeln.HypotheseEnzyme, die eine Rolle im Zellmetabolismus spielen, liegen in mehreren verschiedenen Isoformen vor, die von vielen Zellen gleichzeitig exprimiert werden und eine ähnliche katalytische Aktivität aufweisen. Wir gehen davon aus, dass diese zahlreichen Isoformen eine funktionelle Redundanz darstellen. Unsere Hypothese besteht in der Annahme, dass eine Veränderung im Expressionsmuster der Isoenzyme während der malignenTransformation oder als Antwort auf äußere Einflüsse auf Karzinomzellen stattfindet. Der Verlust dieser Isoenzym-Diversität könnte Karzinomzellen anfällig für gegen den Zellmetabolismus gerichtete Therapien machen. Unser Ziel besteht darin, diese Veränderung im Isoenzym-Expressionsmuster beim TNBC gegenüber normalem Brustgewebe zu untersuchen und metabolische Prozesse zu identifizieren, die aufgrund des Verlustes der Isoenzym-Diversität in TNBC-Zellen nur von einer oder wenigen Isoform(en) abhängig sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Lajos Pusztai