Analyse der molekularen Pathomechanismen der GBA1 assoziierten Parkinson Krankheit in genomisch veränderten, induzierten pluripotenten Stammzellen

• Antragstellerin: Michela Deleidi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264574831

Mutationen im beta-Glucocerebrosidase (GBA1) Gen, welches das lysosomale Enzym Glucocerebrosidase (GCase) kodiert, sind die stärksten bekannten genetischen Risikofaktoren für die ParkinsonKrankheit (PD). Homozygote GBA1 Mutationen sind verantwortlich für die Gaucher Krankheit (GD), der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheit, welche durch eine reduzierte GCase Aktivität und Anhäufung von Glucosylceramiden in mehreren Organen, einschließlich des Gehirns, charakterisiert ist. GD und PD wurden in den letzten Jahren häufig in Verbindung gebracht, da die klinischen Phänotypen Parkinsonismus und Lewy Body Pathologie auch in GD Patienten diagnostiziert wurden. GCase spielt eine Rolle im Lipid-Soffwechsel und der Funktion von Lysosomen,was zu einer Vielzahl von Modellen führte um zu klären, wie genetische Defekte die PD und anderen Synukleinopathien verursachen können. Unter Verwendung von humanen, neuronalen Neurodegenerationsmodellen entdeckten wir, dass GBA1 Mutationen lysosomale/autophagische Defekte, sowie veränderten Calcium Stoffwechsel verursachen. Wir wollen nun diese Ergebnisse erweitern, um die molekularen Mechanismen der GBA1 assoziierten PD weiter zu erforschen. Als Modell werden wir dabei genetisch veränderte, induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zu dopaminergen Neuronen differenzieren. Die spezifischen Ziele dieses Antrags sind: 1) GBA1 knockout iPSCs zu generieren um die Rolle von Loss vs. Gain of Function in GBA1 assoziierter Neurodegeneration zu erforschen; 2) Den Zusammenhang von GBA1 Mutationen und mitochondrialen Dysfunktionen zu untersuchen; 3) zu erforschen, ob GBA1 Mutationen ER Stress über den Gain of Function Mechanismus auslösen können. Unserer Meinung nach wird das Verständnis der Rolle von genetischen Risikofaktoren in der PD Pathogenese wertvolle Hinweise auf die Ursachen der familiären und sporadischen PD geben, was wiederum die Entdeckung von neuartigen Therapieansätzen und Krankheitsbiomarkern begünstigen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen