Rolle der physiologischen Aktivität von Nox4 für die Prävention der Tumorentstehung

• Antragstellerin: Professorin Katrin Schröder, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265299203

Nox4 ist ein Mitglied der Familie der NADPH Oxidasen deren bislang einzig bekannte Funktion die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies ist. Während die meisten NADPH Oxidasen akut aktivierbar sind und O2- produzieren, ist Nox4 konstitutiv aktiv und produziert kontinuierlich geringe Mengen H2O2. Eine weitere Besonderheit von Nox4 ist, dass es ubiquitär exprimiert ist und vor allem in differenzierten Zellen vorkommt. In der Tat konnten wir zeigen, dass Nox4 essentiell für die Differenzierung mesenchymaler Zellen, wie Adipozyten und Osteoklasten ist. Vermittelt durch die permanente Produktion von H2O2, ist Nox4 zudem ein wesentlicher Bestandteil der zellulären Redoxhomöostase und verhindert die inflammatorische Aktivierung von Zellen. Inflammation und Entdifferenzierung sind wesentliche Charakteristika der malignen Transformation. Im beantragten Projekt soll mit Hilfe von Knockout-Mäusen und pharmakologischer Hemmung der NADPH Oxidasen die Rolle von Nox4 in der Fibrosarkomentstehung und Karzinogenese identifiziert werden. Die geplanten Arbeiten umfassen neben der Analyse humaner Proben auf einen Zusammenhang von Nox4 und Malignomen, zwei inflammationsgetriebene Tumormodelle in transgenen Mäusen (Metyhlcholantren- und Azoxymethan/Dextran-Natrium-Sulfat- Modell) sowie Zellkulturversuche. Die dabei zu erreichenden Zwischenziele gliedern sich in einen tumorbiologischen und eine molekularbiologischen Teil. Im tumorbiologischen Teil steht die Identifizierung der zellspezifischen Rolle von Nox4 in der Sarkomentstehung und Karzinogenese sowie dessen Rolle in der Entstehung und dem Wachstum von Tumoren in Maus und Patientenproben im Vordergrund. Der Molekularbiologische Teil dient der Aufklärung des mechanistischen Beitrags von Nox4 zur malignen Transformation und der Proliferation von Tumorzellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen