Einfluss der Phosphodiesterase 9 Enzyminhibierung in Kombination mit einer inhalativen Stickstoffmonoxidtherapie auf Inflammationsmarker und Lungenfunktionsparameter im Mausmodell des Ventilator assoziierten Lungenschadens

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin Wepler
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265345806

Das Atemnot-Syndrom des Erwachsenen (engl.acute respiratory distress syndrome, kurz ARDS), ist eine schwer lebensbedrohliche Reaktion der Lunge eines erwachsenen Patienten auf einen direkten schädlichen Einfluss oder eine akute Infektion des Lungengewebes. Die künstliche Beatmung ist zwar durch die Sicherstellung eines adäquaten Gasaustausches eine lebensrettende Maßnahme bei ARDS Patienten, kann ihrerseits jedoch auch schädliche Einflüsse auf das Lungengewebe ausüben, die in ihrer Konsequenz das ARDS weiter verschlechtern können. Die pulmonalen Konsequenzen der maschinellen Beatmung werden als Ventilator assoziierter Lungenschaden (kurz VILI) zusammengefasst. Trotz weitreichender Entwicklungen im Bereich der Intensivmedizin ist VILI immer noch ein bedeutender Mortalitätsfaktor bei Patienten mit ARDS. Es hat sich zwar gezeigt, dass die inhalative Stickstoffmonoxidtherapie (inhaled nitric oxide, kurz iNO) bei Patienten mit ARDS unter anderem durch eine verbesserte systemisch-arterielle Oxygenierung und anti-inflammatorische Effekte hilfreich sein kann. Bisher konnte mit dieser Maßnahme jedoch kein mortalitätsreduzierender Effekt erreicht werden. Über die Aktivierung eines speziellen Enzyms bedingt NO die Bildung eines Botenstoffes, cyclisches Guanosinmonophosphat (kurz cGMP). Erhöhte Konzentrationen von cGMP führen unter anderem zu einer Inhibierung der Leukozyten Adhäsion und bedingen so die anti-inflammatorische Wirkung von NO. Die Wirkungen von cGMP sind durch die Aktivität von Phosphodiesterasen (kurz PDEs), welche cGMP zu GMP abbauen, limitiert. Eine spezielle Isoform der PDEs, PDE9, wird unter andrem sehr stark in Immungewebe exprimiert. In aktuellen tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Kombination von NO Donatoren und die Inhibierung der PDE9 mit BAY73-6691 einen synergistischen anti-inflamamtorischen Effekt hatte. Zusammenfassend wollen wir mit den Studien in diesem Antrag zwei kritische Fragen beantworten: 1) Ist es möglich, die Eigenschaften von isolierten neutrophilen Granulozyten mithilfe von BAY73-6691 und NO Donatoren zu beeinflussen? 2) Ist die Kombination von BAY73-6691 und iNO in einem Mausmodell des Ventilator assoziierten Lungenschadens in der Lage, Entzündungsreaktionen abzumildern und die Lungenmechanik zu verbessern? Um diese Fragen beantworten zu können, werden wir untersuchen, welche Effekte die Enzyminhibierung von PDE9 mit BAY73-6691 allein und in Kombination mit NO Donatoren auf die cGMP Spiegel und auf die Zytokin Produktion von isolierten neutrophilen Granulozyten hat. Im zweiten Teil unserer Arbeit wollen wir die Einflüsse von BAY73-6691 und iNO auf Inflammationsmarker und die Lungenmechanik in unserem VILI Mausmodell untersuchen. Alles in allem erwarten wir durch einen synergistischen anti-inflammatorischen Effekt und einen positiven Einfluss auf die Lungenmechanik eine verbesserte Überlebensrate in den Tieren, die mit BAY73-6691 und iNO behandelt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Warren Myron Zapol