Molekulare Mechanismen der Meningeom-Invasivität: Funktion und therapeutische Beeinflussbarkeit kleiner GTPasen in Abhängigkeit von NF2/Merlin
Pathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es konnte klar in vitro und in vivo mit im Wesentlichen kohärenten Daten nachgewiesen werden, dass kleine GTPasen eine erhebliche Rolle für Wachstum, Proliferation und Migration von Meningeomzellen spielen. Zumindest für die beiden GTPasen RhoA und Rac1 konnte ein deutlicher Einfluss auf die Aggressivität maligner Meningeome (Konvexität) bei der Maus nachgewiesen werden, weil genetischer Knockdown die medianen Überlebenszeiten auf ca. das 1,5-fache erhöhte (p<0,01). Versuche mit Inhibitoren der GTPase-Pathways für RhoA bzw. Rac1 zeigten in vitro eine signifikante Wirkung. Auffallend war allerdings, dass diese Wirkung vergleichsweise unabhängig von den Genotypen war, sich also auch in Zellen mit vorher gentechnisch downgeknocktem RhoA oder Rac1 noch finden ließ. Maus-Versuche mit dem downstream von RhoA ansetzenden ROCK-Inhibitor Fasudil waren zwar von der Effektstärke her eher enttäuschend, die erzielte moderate Überlebenszeitverlängerung jedoch signifikant (p < 0,05). Es fanden sich bislang nicht viele Anhaltspunkte für eine Abhängigkeit der GTPase-Pathways vom für Meningeome eminent wichtigen NF2-Status, jedoch fanden sich Hinweise darauf, dass NF2-Verlust eine stärker autonome Aktivierung von cdc42 bewirkt. Insgesamt erscheint es wünschenswert, die GTPase-Pathways weiter als pharmakologische Targets zur Therapie des Meningeoms zu erforschen.
