Topical application of a PDE4 inhibitor in a BPD sheep model
Final Report Abstract
Frühgeborene Kinder haben ein hohes Risiko, Schädigungen der Lunge zu erleiden. Dieses Risiko besteht nicht allein aufgrund der Unreife der Lunge, sondern wird noch verstärkt durch Faktoren während der Schwangerschaft, wie z.B. Infektionen schon in der Gebärmutter, sowie durch Komplikationen nach der Geburt, wie z.B. die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung. Hieraus kann sich durch chronische Entzündung der Lunge eine bronchopulmonale Dysplasie (BPD) entwickeln, die lebenslangen Folgen für Betroffene haben kann. Es gibt kaum prophylaktische oder therapeutische Optionen für die Behandlung der BPD. Daher ist die Suche nach pharmakologischen Alternativen notwendig. Eine vielversprechende Gruppe von Medikamenten sind Phosphodiesterase-4 (PDE4) Hemmer. PDE4 ist ein wichtiges Enzym in der Lunge, aber auch in Zellen des Immunsystems. Eine Hemmung von PDE4 kann im Laborversuch Entzündung in der Lunge hemmen, sowie positive Effekte auf die Lungenfunktion (Bronchodilatation) sowie auf Veränderungen der Lungenstruktur („airway remodelling“) ausüben. Um den Nutzen eines PDE4 Hemmers auf die Lunge Frühgeborener zu testen, haben wir eine solche Substanz in einem Lammmodell getestet. Lämmer haben den Vorteil, dass ihre Lungenentwicklung der des Menschen ähnelt. Auch können Risikofaktoren wie Frühgeburtlichkeit, intrauterine Infektion und mechanische Beatmung nachgebildet werden. Unsere Hypothese war, dass ein vernebelter PDE4 Hemmer in diesem Modell die Lunge vor Entzündung schützen kann. Im Gegensatz zu unserer Hypothese fanden wir in den behandelten Lämmern bereits nach 24 Stunden eine deutliche Zunahme von Entzündungszellen sowie von RNA von Entzündungsstoffen (Zytokinen) in der Lunge. Dieser Effekt war dosisabhängig. Auch fanden wir Hinweise auf Wassereinlagerung in der Lunge (Ödem), zusammen mit einer Verschlechterung des Sauerstofftransportes. Schließlich fanden wir auch Hinweise auf eine Störung der Entwicklung der noch unreifen Lunge. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass in der unreifen Lunge im frühgeborenen Lamm der von uns getestete PDE4 Hemmer vorwiegend negative Effekte hatte. Eine Testung dieser Substanz in einer klinischen Studie ist auf Basis dieser Studie nicht zu empfehlen. Unsere Studie zeigte weiterhin, dass Daten, die in anderen Modellen wie z.B. Ratten gewonnen wurden, nicht ohne weiteres auf andere Spezies und die Situationen in der sich entwickelnden Lunge übertragbar sind, und unterstreichen die Notwendigkeit tierexperimenteller Studien für neonatologische Fragestellungen.
Publications
- “Inhaled PDE4 inhibitor to prevent lung injury in ventilated preterm lambs exposed to chorioamnionitis – first results”. VIIIth Recent Advances in Neonatal Medicine 2017, Würzburg, Germany
Hütten MC, Krieger T, Kleintjes C, Fehrholz M, Kramer BW, Kunzmann S
- „Selektive inhalative PDE-4 Inhibition als neue Therapie-Option der BPD? Erste Daten aus dem Triple-Hit Modell im frühgeborenen Lamm“. 44. Jahrestagung der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI), Rostock, Germany. Monatsschr Kinderheilkd (2017) 166 (Suppl 1) [1. Platz Posterpreis]
M.C. Hütten, M. Fehrholz, F. Konrad, T. Krieger, C. Kleintjes, B. Spiller, B.W. Kramer, S. Kunzmann
(See online at https://doi.org/10.1007/s00112-018-0501-7) - Detrimental Effects of an Inhaled Phosphodiesterase-4 Inhibitor on Lung Inflammation in Ventilated Preterm Lambs Exposed to Chorioamnionitis Are Dose Dependent. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2019 Oct 1
Hütten MC, Fehrholz M, Konrad FM, Ophelders D, Kleintjes C, Ottensmeier B, Spiller OB, Glaser K, Kramer BW, Kunzmann S
(See online at https://doi.org/10.1089/jamp.2019.1528)
