Bedeutung der EMT Mediatoren für die Differenzierung Hämatopoetischer Stammzellen und deren Interaktion mit der Stammzellnische

• Antragsteller: Dr. Viktor Janzen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266021493

Hämatopoetische Stammzellen (HSC) unterliegen stringenter Kontrolle der Balance zwischen Prozessen der Selbsterneuerung und Differenzierung um einerseits eine Erschöpfung der Nachbildung und andererseits eine maligne Entartung zu verhindern. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Prozesse der Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen steuern kann nicht nur unsere Erkenntnisse über die Erkrankungen als solche vertiefen und somit auch neue therapeutischen Ansätze hervorbringen, sondern könnte uns auch neue Möglichkeiten eröffnen um alternative Quellen der Stammzellen zu nutzen. Während der embryonalen Entwicklung durchlaufen Zellen eine Transformation von epthelialem Zellverband zu mesenchymalen Zellen, welches von morphologischen Veränderungen der Zellen und deren zugewonnenen Migrationsfähigkeit gekennzeichnet ist. Dieser Prozess wird als EMT (epitheliale zur mesenchymalen Transformation) bezeichnet. Einige Mitglieder der Proteinfamilien der Transkriptionsfaktoren wie Snails, Zebs and Twists werden mit einer großen Bedeutung in der Regulation des EMT Prozesses in Verbindung gebracht. Über die Rolle dieser Faktoren in der Regulation der HSC und deren Differenzierung in reife Blutzellen ist jedoch sehr wenig bekannt. In diesem Projekt planen die Kooperationspartner aus Deutschland und China anhand humaner induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) and transgenen Mäuse in vitro und in vivo die Bedeutung der EMT assoziierten Transkriptionsfaktoren in der Differenzierung verschiedener hämatopoetischer Zelllinien zu untersuchen. In dieser Studie sollen humane iPS Zellen mittels einer neuartigen Methode (TALEN) die Expression von EMT Mediatoren eliminiert bzw. rrhöht (überexprimiert) werden. Zusätzlich sollen transgene Versuchstiere eingesetzt werden, bei denen mittels einer konditionalen Induktion die Elimination der entsprechenden kodierenden DNA Sequenz erfolgt. Diese Versuchstiere sind bereits generiert worden und können ohne weiteren Zeitverlust in diesem Projekt untersucht werden. Die Änderungen in der Fähigkeit von Stammzellen aus beiden Versuchansätzen (iPSC und transgene Tiere) zu differenzieren, migrieren oder engraften nach Elimination von Snails, Zebs and Twists soll hier sowohl in vitro als auch in vivo untersucht werden. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieser Studie uns neue Erkenntnisse über die Regulation der Hämatopoese durch EMT-assoziierte Transkriptionsfaktoren erbringen und uns neue Möglichkeiten in der klinischen Nutzung von Stammzellen eröffnen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Tong Chen