Role of EMT Mediators in Differentiation of Hematopoietic Stem Cells and Interaction with the Microenvironment
Cell Biology
Final Report Abstract
Eine stringente Regulation der Differenzierungs- und Selbsterneuerungsprozesse von Stammzellen ist erforderlich zur dauerhaften bedarfsgerechten Produktion hochspezialisierter reifer Zellen und gleichzeitig einer Erhaltung des Stammzellpools über die gesamte Lebensdauer des Organismus. Dieses Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung wird durch zahlreiche intrinsische wie extrinsische Signale und Transkriptionsfaktoren kontrolliert. In diesem Projekt wurde die Bedeutung der Transkriptionsfaktoren Zeb2 und Twist1 in der Regulation der Hämatopoese untersucht. Hierbei konnte im zwei Teilprojekten in entsprechenden Mausmodellen gezeigt werden, dass die EMT Mediatoren Zeb2 und Twist1 auf unterschiedliche Weise die Hämatopoese regulieren. Die Deletion von Zeb2 in der Hämatopoese im konditionalen KO-Modell resultierte in einer ausgeprägten Beeinträchtigung der Differenzierung multipler Blutzelllinien (Erythrozyten, Thrombozyten, Lymphozyten und Monozyten). Dabei war die Blockade in der Differenzierung ja nach Blutzelllinie in unterschiedlichen Stadien zu beobachten: während die B-Lymphozyten in Zeb2-KO Mäusen bereits im frühen Differenzierungsstadium blockiert waren, wurde die Reifung von Erythrozyten und Megakaryozyten erst in der finalen Reifungsstufe durch Zeb2-Deletion gestört. Zeb2 ist dabei als intrinsischer Regulationsfaktor für die Hämatopoese erforderlich uns nicht in der Stammzellnische aktiv. Auf der molekularen Ebene konnte nachgewiesen werden, dass Zeb2 für eine intakte Signaltransduktion und die damit verbundene Initiierung der erforderlichen Differenzierungsschritte verantwortlich. Dies geschieht zumindest zum Teil über die Regulation der Expressionsdichte von Zytokinrezeptoren. Im Gegenteil zu Zeb2 hat die Elimination von Twist1 keinen nennenswerten Effekt auf die Hämatopoese. Erst unter einem proliferativen Stress einer seriellen Knochenmarkstransplantation konnte eine reduzierte Repopulationsfähigkeit von hämatopoetischen Stammzellen nachgewiesen werden. Dieser moderate Effekt von Twist1 auf die Hämatopoese war jedoch im Gegenteil zu Zeb2 nicht zellintrinsische, sondern abhängig von dem Vorhandensein von Twist1 in den Zellen der Stammzellnische. Angesichts des sehr moderaten Effektes von Twist1 auf die Hämatopoese ist es uns auch nicht gelungen die molekulare Interaktionspartner von Twist1 in den Zellen der Stammzellnische zu identifizieren. Es bleibt auch fraglich, ob angesichts des geringen Effektes von Twist auf die Hämatopoese eine Identifikation der molekularer Interaktionspartner einen großen Gewinn im Verständnis der Stammzellbiologie oder Krankheitsentstehung bedeuten würde.
Publications
- The EMT transcription factor Zeb2 controls adult murine hematopoietic differentiation by regulating cytokine signaling. Blood. 2017 Jan 26;129(4):460-472
Li J, Riedt T, Goossens S, Carrillo García C, Szczepanski S, Brandes M, Pieters T, Dobrosch L, Gütgemann I, Farla N, Radaelli E, Hulpiau P, Mallela N, Fröhlich H, La Starza R, Matteucci C, Chen T, Brossart P, Mecucci C, Huylebroeck D, Haigh JJ, Janzen V
(See online at https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-714659)
