Untersuchung des Mechanismus der DOT1A-abhängigen Regulation der Replikation in Trypanosoma brucei

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Janzen
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266162548

Posttranslationale Histonmodifizierungen regulieren viele wichtige biologische Prozesse wie Replikation, DNA-Reparatur und Zellzykluskontrolle. Wir nutzen den einzelligen, eukaryotischen Parasiten Trypanosoma brucei als Modellsystem, um zu untersuchen wie Replikationskontrolle und stadienspezifische Entwicklungsvorgänge durch epigenetische Mechanismen kontrolliert werden. Wir interessieren uns im Besonderen für die Funktion von Histonmethylierungen durch ein Mitglied der Familie der Dot1 Lysinmethyltransferasen. Dot1 ("disruptor of telomeric silencing" oder auch KMT4 genannt) wurde ursprünglich in einem genetischen Screen in Hefen gefunden, in dem Gene gesucht wurden, die für die transkriptionelle Repression von telomernahen Chromatinbereichen verantwortlich sind. In der vorhergehenden Förderperiode haben wir die Funktion von Chromatinkomponenten bei der Zellzukluskontrolle und bei stadienspezifischen Entwicklungsvorgängen untersucht. Im Verlauf dieser Projekte haben wir uns auf die Funktion von zwei Homologen von Dot1-Methyltransferasen in Trypanosomen konzentriert: DOT1A und DOT1B. Überraschenderweise haben wir herausgefunden, dass die Mono- bzw. Di-Methylierung von Histon H3 durch DOT1A die Initiation der Replikation reguliert. Dies ist ein völlig neuer Regulationsmechanismus der Replikation in Eukaryoten, der kurz nach unserer Veröffentlichung auch in humanen Zellen beschrieben wurde.Basierend auf diesem erfolgreichen, deskriptiven Projekt wollen wir nun die mechanistischen Vorgänge aufdecken, die für diesen Prozess verantwortlich sind. Wir wollen verstehen, welche molekularen Komplexe die Histonmethylierungen erkenne können und wie dadurch Replikation reguliert wird, um mehr über diesen grundlegenden biologischen Vorgang zu lernen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen