Stress and vascular risk -- Elucidating the associations between endothelial dysfunction, telomerase activity, increased susceptibility of the brain to injury and hyperactivity of the neuroendocrine stress axis
Biological Psychiatry
Final Report Abstract
In unserem Forschungsvorhaben „Stress und vaskuläres Risiko“ haben wir uns mit dem Zusammenhang zwischen psychosozialem Stress und zerebrovaskulären Ereignissen wie dem ischämischen Schlaganfall befasst. In unseren Vorarbeiten konnten wir bereits den negativen Einfluss von chronischem Stress auf das Schlaganfallergebnis zeigen. Im aktuellen Projekt haben wir nun die zugrundeliegenden Mechanismen genauer untersucht. Wir können dabei erstmalig direkte Effekte von chronischem Stress auf die endothelspezifische, differentielle Genexpression nach einem ischämischen Schlaganfall nachweisen. Dabei wurden insbesondere Gene identifiziert, welche die endotheliale Proliferation und Blutgefäßbildung bzw. Angiogenese beeinflussen. Dabei fiel die sogenannte microRNA (miR)-34a auf, die selektiv in Endothelzellen aus dem Schlaganfallgewebe chronisch gestresster Tiere besonders deutlich reguliert war. Die miR- 34a ist ein Molekül, welches bis dato bereits bei kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben wurde und mit endothelialer Seneszenz sowie verschlechtertem Ergebnis im experimentell induzierten Myokardinfarkt einhergeht. Wir können zeigen, dass die Expression der miR-34a positiv mit der zerebralen Läsionsgröße nach Schlaganfall zusammenhängt, jedoch negativ mit der Expression des protektiven miR-34a Zielgens Sirtuin 1 (Sirt1) korreliert. Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung neuer spezifischer Therapiestrategien darstellen. Da microRNAs an Liquor und Blut abgegeben werden können, ergeben sich ebenfalls neue Aspekte für die Entwicklung als Biomarker. Insgesamt zeigt unsere Arbeit erstmalig die Effekte von chronischem Stress auf die endothelspezifische Genexpression nach Schlaganfall. Das identifizierte Expressionsmuster erklärt das verschlechterte Schlaganfallergebnis nach chronischem Stress und zeigt endothelvermittelte Mechanismen auf, die in der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls relevant sind. Darüber hinaus haben wir uns mit dem Effekt verschiedener Krankheitszustände, wie dem ischämischen Schlaganfall, der Alzheimer Erkrankung und chronischem psychosozialen Stress, auf Telomerbiologie und Seneszenz befasst. Nach einem ischämischen Schlaganfall und der Alzheimer Erkrankung waren Gene des Telomerkomplexes und der Zell-Zyklus-Regulation in isolierten Mikrogliazellen gleichartig verändert. Dabei waren die Gene des Telomerkomplexes unterdrückt exprimiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass während des normalen Alterungsprozesses und bei neurodegenerativen Erkrankungen mikrogliale Seneszenz eine Rolle spielt. Überraschenderweise zeigte chronischer Stress keinen wesentlichen Effekt auf Telomer-assoziierte Gene oder Gene der Zell-Zyklus-Regulation. Zudem haben wir in einem translationalen Projekt das bidirektionale Verhältnis zwischen Stress und vaskulären Erkrankungen wie dem ischämischen Schlaganfall näher untersucht („distress as cause and consequence of stroke“). Wir können zeigen, dass ein dem Schlaganfall vorausgegangenes traumatisches Ereignis, welches Kriterien einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) erfüllt, mit signifikant mehr Symptomen einer schlaganfall-induzierten PTBS, mehr depressiven Symptomen und reduziertem psychischen Wohlbefinden nach dem Schlaganfallereignis einhergeht. Darüber hinaus konnten wir jüngeres Alter sowie weibliches Geschlecht als Risikofaktoren für das Auftreten einer post-Schlaganfall-PTBS identifizieren. Unsere Ergebnisse stellen dabei die Grundlage für eine prospektive Studie dar, die neuropsychiatrische Komplikationen nach einem ischämischen Schlaganfall genauer untersucht.
Publications
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Kronenberg G, Schöner J, Levitanus M, Alvarado Balderrama AV, Geran R, Laumeier I, Schlattmann P, Nelson CP, Endres M, Gertz K
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