Analyse des therapeutisches Potentials von induzierten neuralen Stammzellen für die Behandlung der Parkinson Krankheit anhand eines syngenen Affen Modells

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Edenhofer
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266317206

Morbus Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung des Zentralnervensystems, welche insbesondere durch das Absterben dopaminerger Zellen der substantia nigra gekennzeichnet ist. Trotz intensiver Forschungen stehen bis heute keine zuverlässigen und validierten Therapien zur Verfügung. Die Zellersatztherapie, welche sich im Tiermodell als bereits erfolgreich erwiesen hat, stellt einen vielversprechenden Ansatz dar. Allerdings ist der mangelnde Zugang zu einer ausreichenden Menge an transplantierbaren Zellen eine wesentliche Limitierung für die klinische Anwendung. Zellen von fetalen Hirnen, sowie embryonale Stammzellen (ESZ) wurden dafür verwendet; diese sind jedoch aus ethischen Gesichtsgründen problematisch bzw. tragen ein tumorigenes Potential. Darüber hinaus sollten idealerweise transplantierbare Zellen direkt vom Patienten gewonnen werden, um das Risiko der Abstoßung zu minimieren. Neue Entwicklungen im Bereich der Zellreprogrammierung eröffnen bislang unerreichbare Quellen von Zellen für die autologe Transplantation. Fibroblasten können in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSZ) reprogrammiert werden. Diese sind äquivalent mit ESZ und können in jeden beliebigen Zelltyp differenziert werden. iPSZ wurden bereits erfolgreich in diversen Tiermodellen u.a. des Morbus Parkinson eingesetzt. Allerdings besteht bei der Verwendung von iPSZ noch das Risiko der Tumorentstehung und das Verfahren der Reprogrammierung und der daran anschließenden Differenzierung ist außerordentlich aufwendig und teuer. Vor kurzem konnten wir einen alternativen Weg der Reprogrammierung von somatischen Zellen in multipotente neurale Stammzellen identifizieren, welcher den pluripotenten Zustand umgeht und dadurch das Tumorrisiko minimiert. Maus-Fibroblasten können in proliferierbare induzierte neurale Stammzellen (iNSZ) reprogrammiert werden, die in Neurone, Astrozyten und Oligodendrozyten differenzieren können. Die murinen iNSZ sind in Tiermodellen funktionell, allerdings ist das therapeutische Potential von Primaten-iNSZ in adäquateren Modellen, wie z.B. im Affen bislang nicht untersucht. Im Rahmen diese Projektes wollen wir die iNSZ-Technologie anwenden, um iNSZ vom Menschen und vom Affen herzustellen und ihr therapeutisches Potential im Großtiermodell zu untersuchen. Sowohl Fibroblasten als auch mesenchymale Stammzellen sollen zur Reprogrammierung herangezogen werden, welche mittels lentiviraler Transduktion und mithilfe von nicht-genetischen Methoden durchgeführt werden wird. Aus den iNSZ werden dopaminerge Neurone differenziert, charakterisiert und funktionell validiert mittels autologer Transplantation in ein MPTP-Affenmodell und im 6-OHDA-Mausmodell. Wir erwarten uns von diesem Projekt wichtige Erkenntnisse für die Machbarkeit von neuartigen autologen Zelltransplantationsstrategien zur therapeutischen Anwendung der Parkinsonschen Erkrankung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China, Österreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Zhiguo Chen