Ursprung und Funktion des körpereigenen Alarmsignals HMGB1 in der Entzündungsantwort auf infektiöse und immunologische Leberschädigung.

• Antragsteller: Dr. Peter Hübener
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266597033

Entzündliche Prozesse sind integrale Bestandteile der meisten Lebererkrankungen und tragen zur Organschädigung bei. Während die entzündungsfördernden Funktionen inflammatorischer Zytokine und Chemokine in der Leber gut belegt sind, bleibt ungeklärt, wie geschädigte Gewebe diese Signalkaskaden auslösen. Es wird angenommen, dass gestresste oder zerfallende Zellen Bestandteile freisetzen können, welche über spezifische, evolutionär konservierte Rezeptorsysteme Entzündungsreaktionen initiieren, und die unter dem Begriff damage associated molecular patterns zusammengefasst werden. Im Gegensatz dazu gelten molekulare Bestandteile von Pathogenen wie z.B. Lipopolysaccharid als Auslöser von infektassoziierten Entzündungen, und werden als pathogen associated molecular patterns bezeichnet. Diese ursprünglich fast paradigmatische konzeptuelle Unterscheidung zwischen sterilen und infektiösen Entzündungsmechanismen weicht indes zunehmend einem Verständnis, nach dem Parenchymzellen, Entzündungszellen und gegebenenfalls exogene Pathogene in ein komplexes Zusammenspiel dynamischer gegenseitiger Beeinflussung treten. Die Rolle körpereigener Alarmsignale in der Regulation dieser Prozesse ist dabei im Fokus zunehmenden wissenschaftlichen Interesses. Das ubiquitär exprimierte Nukleoprotein HMGB1 wird bei Zellnekrosen freigesetzt und von stimulierten Leukozyten aktiv sezerniert, und soll durch Aktivierung der Rezeptoren RAGE, TLR2 und TLR4 auf Entzündungszellen inflammatorisch wirken; genetische Funktionsanalysen wurden allerdings bislang durch die frühe postnatale Letalität von Hmgb1 Knockoutmäusen verhindert. Meine Vorarbeiten an Mäusen mit konditionaler Defizienz von Hmgb1 zeigen, dass das Protein im adulten Organismus ohne Störung von Zellhomöostase und Zellfunktion effizient deletiert werden kann, dass es aber essenziell für Neutrophilenrekrutierung und Entzündung nach steriler Gewebeschädigung ist. Im vorliegenden Antrag wird die Hypothese untersucht, dass die unterdrückte Entzündung in Abwesenheit von HMGB1 eine erfolgreiche Immunreaktion des Wirtes auf infektiöse und immunologische Leberschädigung verhindert. Hierfür sollen die relevanten Ursprungszellen des Moleküls in Mausmodellen bakterieller, viraler und immunologischer Leberschädigung identifiziert werden, um anschliessend die Auswirkungen einer gezielten Deletion des Moleküls aus Hepatozyten, Endothelien und Leukozyten auf die Immunantwort zu analysieren. Weiterführende Untersuchungen dienen der Identifikation relevanter HMGB1 Rezeptoren sowie differenzieller Effekte des Moleküls auf die beteiligten Parenchym- und Immunzellen. Die Möglichkeit therapeutischer Einflussmöglichkeiten auf HMGB1 abhängige Entzündungsvorgänge soll ebenso wie die Eignung von unterschiedlich acetylierten HMGB1 Formen und von HMGB1 Autoantikörpern in Patientenseren als diagnostische und prognostische Werkzeuge bei infektiösen und primär immunologischen Lebererkrankungen getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen