Origin and function of the endogenous danger signal HMGB1 in the inflammatory response following infectious and immunological liver injury.
Immunology
Final Report Abstract
Ein präzise reguliertes Immunsystem ist für das Überleben und Gedeihen eines Organismus von zentraler Bedeutung. Klassischerweise wird bei der Immunaktivierung zwischen exogenen (z.B. Bestandteile von Mikroorganismen) und endogenen (sog. „Alarminen“) Auslösern unterschieden, wobei High-mobility group box 1 (HMGB1) als protoypisches Alarmin und zentraler Mediator steriler Entzündungsvorgänge angesehen wird. Mit Hilfe der während meiner Postdon-Zeit generierten Konditionalen HMGB1-Knockoutmaus sind uns erstmalig valide Untersuchungen der Funktionen dieses Moleküls in vivo möglich. Im Rahmen dieses DFG-geförderten Projektes konnten wir demonstrieren, dass HMGB1 nicht nur bei sterilen Entzündungsvorgängen, sonder auch bei der Elimination von bakteriellen und parasitären Krankheitserregern eine zentrale Rolle spielt. HMGB1, das während der Infektion aus Entzündungszellen freigesetzt wird, trägt dabei vermutlich durch zytokinartige Wirkung auf inflammatorische Monozyten zu deren Aktivierung bei, welche schließlich zu einer erfolgreichen Pathogenabwehr führt. Dementsprechend erleiden Versuchstiere mit HMGB1-Deletion in myeloiden Zellen und dendritischen Zellen erheblich schwerer verlaufende Infektionen als Wildtyp-Geschwistertiere Die Immundefekte der HMGB1-defizienten Versuchstiere sind dabei offensichtlich kein Resultat gestörter intrazellulärer Signalverarbeitung, zumal HMGB1-deletierte Monozyten vergleichbar mit Listerien befallen werden (und diese sich intrazellulär vergleichbar vermehren) und in ähnlicher Weise auf Listerien und LPS als Immunstimulatoren reagieren; insbesondere fand sich auch kein zugrundeliegender Autophagiedefekt, wie von anderen Gruppen in der Vergangenheit vermutet wurde. Vielmehr scheinen die Effekte auf sezerniertes oder passiv freigesetztes HMGB1 zurückzuführen zu sein; so ist der Phänotyp auch durch Administrieren von neutralisierenden HMGB1-Antikörpern reproduzierbar, was nebenbei auch erhebliche Zweifel an dem vielerorts vermuteten therapeutischen Potenzial von HMGB1-Neutralisierungsstrategien bei der Sepsis aufkommen lässt. Vergleichbare Beobachtungen haben wir im Entamöbenmodell gemacht, bei dem Versuchstiere mit HMGB1-Defizienz in myeloiden Zellen und dendritischen Zellen erheblich größere Abszesse und verspätete Clearance von Entamöben-Trophozyten aufweisen, was in ähnlicher Weise auf Störungen der frühen Pathogenkontrolle durch das angeborene Immunsystem hinweist. Unsere weiterführenden Untersuchungen sollen mechanistisch aufklären, wie das ubiqiuitär exprimierte HMGB1 als “Stresssignal des Körpers” in Immunantworten eingreift, und ob sich hier kontextabhängig Möglichkeiten für sinnvolle therapeutische Interventionen etwa bei der Sepsis oder nekrotisierenden Entzündungen bieten.
Publications
- Damage-associated molecular patterns in cancer: a double-edged sword. Review. Oncogene. 2016 Nov 17;35(46):5931-5941
Hernandez C, Huebener P, Schwabe RF
(See online at https://doi.org/10.1038/onc.2016.104)
