Das zentrale Corticotropin-releasing factor System vermittelt maternale Vernachlässigung in laktierenden Ratten

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Bosch
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266606527

Das zentrale Corticotropin-releasing factor (CRF) System besteht aus den Rezeptoren CRF-R1 und -R2, den Liganden CRF und Urocortin 1-3, und dem CRF-Bindeprotein (CRF-BP), das freies CRF/Urocortin 1 bindet und diese nicht mehr für CRF-Rs verfügbar sind. Im ZNS initiiert das CRF System die Hypothalamo-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse), wirkt anxiogen und pro-depressiv, und moduliert Sozialverhalten, inklusive Verschlechterung maternalen Verhaltens genannt maternale Vernachlässigung. Daher ist eine essentielle postpartale Adaption die Minderung der Aktivität des CRF Systems. In laktierenden Mäusen und Ratten führt ein überaktiviertes CRF System in wichtigen maternalen Gehirnregionen, i.e. laterales Septum, anterior-dorsales (adBNST) und medial-posterior (mpBNST) Bed nucleus der Stria terminalis, und mediales präoptisches Areal (MPOA) zu schädlichen Beeinträchtigungen maternalen Verhaltens. CRF-BP puffert erhöhtes CRF nach Stress ab; es hebt die Stress-bedingte Minderung maternaler Fürsorge auf. Erhöhte CRF-R Aktivität beeinflusst auch die Freisetzung des pro-maternalen Oxytocin (OT). Die OT Freisetzung im mpBNST ist nach zentraler CRF-R1 Blockade erhöht, i.e. erhöhte CRF-R1 Aktivität hemmt das OT System. Im Gegensatz dazu führt zentrale wie lokale CRF-R1 Aktivierung zu erhöhter lokaler OT Freisetzung in der MPOA um die Stress-induzierte gehemmte maternale Fürsorge wieder zu normalisieren. Bzgl. HPA-Achse sind Plasma ACTH und CORT nach CRF-R1 Aktivierung im adBNST erhöht, sowohl unter stressfreien- als auch unter Stress-Bedingungen. Dies hat keinen direkten Einfluss auf maternales Verhalten; akute intravenöse ACTH Infusion erhöht Plasma CORT aber ohne Effekt auf maternale Fürsorge.Im vorliegenden Projekt möchte ich unser Verständnis der schädlichen Effekte eines aktivierten CRF Systems im postpartalen Gehirn signifikant erhöhen. Der paraventrikuläre Nucleus (PVN) ist involviert in maternalem Verhalten und der HPA-Achse; fehlende peripartale Adaptionen können zu Defiziten in maternaler Fürsorge führen. Daher möchte ich untersuchen wie die akute/chronische Inhibierung des CRF-BP maternales Verhalten und die HPA-Achse beeinflussen. Da der PVN OT Projektionen zum Nucleus Accumbens shell (NAccS) sendet, wo OT maternales Verhalten vermittelt und CRF-Rs exprimiert werden, plane ich zu untersuchen wie CRF-R im NAccS maternales Verhalten beeinflussen (höchst spezifische (Ant-)Agonisten). Zudem möchte ich aufdecken wie gezielte Manipulationen des CRF Systems im NAccS oder PVN die lokale OT Freisetzung verändern (Mikro/Retrodialyse), und wie Aktivierung/Inhibierung der PVN OT Projektionen zum NAccS maternale Fürsorge beeinflussen (Chemogenetic). Da Stress in der Trächtigkeit zu strukturellen Modifikationen im NAccS und maternale Vernachlässigung führen können, plane ich zu untersuchen wie dieser Stressor die essentiellen peripartum Adaptionen des CRF Systems in maternalen Gehirnregionen verändert bzw. diese wiederhergestellt werden können (GapmeRs).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen