Entwicklung neuartiger AAV-basierter Gentherapievektoren zum gerichteten Gentransfer

• Antragsteller: Dr. Robert Münch
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267238511

Nach einer Reihe von Rückschlägen ist die Gentherapie wieder in den Fokus der biomedizinischen Forschung gerückt. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass mit von Viren abgeleiteten viralen Vektoren Krebserkrankungen geheilt und Blinden das Sehvermögen zurückgegeben werden konnte. Langfristig sollen derartige virale Vektoren auch nach systemischer Gabe im Patienten in der Lage sein, ihren Wirkungsort zuverlässig ansteuern, ohne dabei unerwünschte Nebeneffekte auszulösen. Besonders Vektoren, sie sich vom Adeno-assoziierten Virus (AAV) ableiten, haben sich in der Vergangenheit aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften für den systemischen Einsatz im Patienten bewährt. Jedoch sind auch diese gentherapeutischen Werkzeuge noch mit Mängeln behaftet, welche einen reibungslosen Einsatz im Patienten ermöglichen. Beispielsweise bereiten die Interaktion mit dem Immunsystem, die Spezifität und der Gentransfer in unterrepräsentierte Zelltypen noch große Probleme.In diesem Forschungsvorhaben beschreiben wir daher die Entwicklung neuartiger AAV-basierter Vektoren, welche diese Hindernisse überwinden können. Hierzu planen wir das AAV Kapsid mittels Hochdurchsatz Analyse von Kapsidbibliotheken dahingehend zu verändern, dass die neuartigen AAV Kapside zum einen keine immunogenen Regionen mehr enthalten und zum anderen hoch spezifisch therapeutisch Gene in relevante Zelltypen transferieren können. Zusätzlich werden wir ein neuartiges Selektionsverfahren etablieren, welches die Identifikation von hochaffinen Bindemolekülen stark vereinfacht. Derartige Bindemoleküle können dann mit den zuvor selektionierten AAV Kapsiden kombiniert werden, um die Effizienz und Spezifität des Gentransfers weiter zu steigern. Das Potential dieses Ansatzes werden wir abschließend in einem Hepatitis C (HCV) Mausmodell validieren, indem wir selektiv therapeutische Gene in HCV infizierte Zellen nach systemischer Vektorgabe einbringen.Derartige Vektoren könnten nicht nur die Grundlage für eine Reihe von neuen Ansätzen zur Behandlung von genetisch bedingten Krankheiten bilden, sondern auch die Entwicklung AAV-basierter Vektoren auf ein neues Level heben. Besonders die Behandlung von Krankheiten in denen sich die betroffenen Zellen/Gewebe durch einen veränderten Phenotyp auszeichnen, könnte von derart spezifischen Vektoren sehr profitieren. Durch ihre verbesserte Spezifität und die Möglichkeit effektiv dem Immunsystem auszuweichen, könnte diese neue Generation von AAV-basierten Vektoren den Übergang von präklinischen zu klinischen Studien beschleunigen und somit die erfolgreiche Behandlung von genetischen Erkrankungen fördern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Mark A. Kay