Ontogenie und onkogenes Potenzial genetischer Alterationen in peripheren T-Zell Lymphomen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Raphael Koch
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267789924

Periphere T-Zell Lymphome (PTCL) sind eine heterogene Gruppe lymphatischer Neoplasien, die mit einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten einhergehen. PTCL machen etwa 6-10% aller non-Hodgkin Lymphome aus und können wiederum in mehrere biologisch und klinisch distinkte Entitäten unterteilt werden. In Europa und Nordamerika sind das PTCL not otherwise specified (PTCL-NOS), das angioimmunoblastische T-Zell Lymphom (AITL) und das anaplastisch großzellige Lymphom (ALCL) die häufigsten Entitäten. Die Therapiemöglichkeiten sind analog zu B-Zell Lymphomen, zeigen jedoch insgesamt schlechtere Ergebnisse. Daher besteht dringender Bedarf, den genetischen Hintergrund der PTCLs zu verstehen, um hierdurch neue Therapieansätze entwickeln zu können. In letzter Zeit haben Arbeiten, in denen das vollständige Genom, das Exom oder Transkriptom peripherer T-Zell Lymphome sequenziert wurden, erste Erkenntnisse über die genetischen Alterationen der PTCLs geliefert, ohne dass jedoch die molekulare Pathogenese geklärt und neue Therapiestrategien aufgezeigt werden konnten.Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es, die Prävalenz wiederkehrender genetischer Mutationen in peripheren T-Zell Lymphomen und deren Ontogenie, den zeitlichen und zellulären Kontext in dem diese auftreten, zu klären. Hierdurch sollen neue Therapiestrategien entwickelt werden, die auf maligne und prä-maligne Zellen abzielen und essenzielle Schritte in der Lymphomentstehung blockieren. Diese genetischen Informationen sollen genutzt werden, um in vitro das onkogene Potenzial verschiedener PTCL-Genotypen von daran erkrankten Patienten zu überprüfen. Wir werden PTCL-Proben mittels targeted exon capture und deep sequencing genotypisieren um wiederkehrende Mutationen zu identifizieren. Um die Ontogenie der Mutationen zu klären werden wir vergleichend Proben der Lymphome sowie der hämatopoetischen Zellen der Patienten sequenzieren. Hierzu werden wir DNA aus hämatopoetischen Stammzellen, myeloischen und lymphatischen B- und T-Progenitorzellen extrahieren und diese separat mittels deep sequencing auf die in den Lymphomen existenten Mutationen hin zu untersuchen. Hierdurch wird ein Schema entstehen, was aufzeigt, welche Mutationen in welchen Differenzierungsstufen der Hämatopoese zu peripheren T-Zell Lymphomen führen. Schließlich soll das onkogene Potenzial der neu-identifizierten Mutationen anhand eines cDNA-library screens in den zytokinabhängigen Zelllinien Ba/F3 und MOHITO überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David M. Weinstock