Synthese und Chemische Biologie mariner Eleuthesid-Diterpenoide
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eleutheside sind marine Naturstoffe aus Korallen (Eleutherobia sp., Erythropodium caribaeorum) mit Eunicellan‐Kohlenstoffgerüst, von denen einige in niederen nanomolaren Konzentrationen die Teilung von Krebszellen hemmen. Zugrundeliegender Mechanismus ist die Hemmung der Depolymerisation der Mikrotubuli. Das Projekt legt den Grundstein für die Totalsynthese von Diterpenoiden mit Eunicellan‐ und verwandten Cubitan‐Grundgerüsten, sowie die mögliche Nutzung der Imidazol‐Teilstruktur der Eleutheside für die Photoaffinitätsmarkierung biologischer Strukturen. Das diterpenoide [8.4.0] Kohlenstoffgerüst der Eleutheside wurde erstmals durch Zyklisierung von alkinylierten p‐Cymen‐Vorstufen erreicht. Schlüsselschritt war die intramolekulare Pinakol‐Kupplung eines aliphatischen Ketons mit einem aromatischen Aldehyd mittels TiCl3/Zn zum zehngliedrigen Ring. Die Samarium(II)iodid‐vermittelte Variante führt für Substrate mit Alkin‐Teilstruktur zu neuartigen Benzocyclobutanol‐Derivaten. Auf einer alternativen Syntheseroute wurde die Zyklisierung von Carvonylgeraniol‐Derivaten untersucht, die überraschend zu einem [8.2.2] Bizyklus führte, dessen Fragmentierung die effiziente, enantioselektive, 15‐stufige Totalsynthese von (+)‐Cubiten aus Cubitermes umbratus ermöglichte. Die relative Konfiguration der Isopropenyl‐substituierten stereogenen Zentren des zwölfgliedrigen Monozyklus wird vollständig kontrolliert. Die neue Synthese von (+)‐Cubiten ist neun Stufen kürzer als die bisher bestehende und wird zum Vorbild für nun geplante Synthesen der Calyculone aus der Koralle Eunicea calyculata. Daneben wurden verschiedene oxygenierte Monoterpenoide wie die Sachalinole A‐C erstmals total synthetisiert. Für den marinen Naturstoff Psammaplin A konnten wir erstmals fluoreszierende Analoga mit Cumarin‐Einheit synthetisieren und per Fluoreszenzmikroskoie Anreicherung im Golgi‐Apparat beobachten. Inspiriert durch die Urocaninsäure‐Seitenkette von Eleutherobin entdeckten wir eine neuartige Photoreaktion von 2‐Azidobenzimidazolen, die sich bereits für die chemoselektive, bioorthogonale Funktionalisierung von Carbonsäure‐Seitenketten kleinerer Peptide nutzen ließ. Bei Bestrahlung entsteht ein Nitren, welches nach Ringöffnung im sauren Milieu regioselektiv in 6‐Position durch Carbonsäuren angegriffen wird, gefolgt von Ringschluss zum 6‐Acyloxy‐2‐aminobenzimidazol. Diese Reaktion ließ sich bereits für die bioorthogonale Funktionalisierung von Carbonsäure‐Seitenketten kleinerer Peptide nutzen und könnte künftig aufgrund ihrer Chemoselektivität die massenspektrometrische Analyse kovalenter Ligand‐Protein‐Addukte erleichtern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Synthesis and stereochemistry of (‒)‐rosiridol and (‒)‐rosiridin. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5580‐5582
E. Schöttner, K. Simon, M. Friedel, P. G. Jones, T. Lindel
- Enantiospecific synthesis of a novel rearranged eunicellane diterpenoid by SmI2‐mediated cyclization. Synthesis 2009, 3941‐3956
E. Schöttner, P. G. Jones, T. Lindel
- Enantiospecific synthesis of the cubitane skeleton. Org. Lett. 2010, 12, 784‐787
E. Schöttner, M. Wiechoczek, P. G. Jones, T. Lindel
- Synthesis of oximinotyrosine‐derived marine natural products. Synthesis 2010, 181‐204
F. Hentschel, T. Lindel
- Total syntheses of rhodiolosides A and D and of sachalinols A–C. Eur. J. Org. Chem. 2011, 1493‐1503
K. Simon, P. G. Jones, T. Lindel
- Enantioselective total synthesis of the diterpene (+)‐cubitene. Angew. Chem. 2012, Angew. Chem. Int. Ed. 2012
K. Simon, J. Wefer, E. Schöttner, T. Lindel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201205143) - Fluorescent analogs of the marine natural product psammaplin A: synthesis and biological activity. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 7120‐7133
F. Hentschel, F. Sasse, T. Lindel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c2ob25909e)
