Die Chemie und Physik zellulärer Ruhezustände: wie und warum Zellen in einen hypometabolischen Zustand übergehen

• Antragsteller: Professor Dr. Simon Alberti
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268449510

Der lebendige Zustand erfordert eine ständige Energiezufuhr und einen Stoffwechsel, der weit vom thermodynamischen Gleichgewicht entfernt ist. Allerdings leben Organismen in der Regel in Umgebungen mit stark fluktuierenden Bedingungen, die häufig nicht optimal sind für Wachstum und Fortpflanzung. Unter solchen Bedingungen können Zellen in einen Ruhezustand übergehen, der auch als Dormanz oder Quieszenz bekannt sind. Wie Zellen in diesen Ruhezustand eintreten und ihn wieder verlassen können und wie sie schweren Umweltstress und Hungerzustände überleben ist noch weitgehend ungelöst. Neuste Erkenntnisse in Hefezellen legen nahe, dass Hungerzustände und andere Stressbedingungen weitreichende Veränderungen im Zytoplasma hervorrufen und zur Assemblierung von wichtigen metabolischen Enzymen in hochgeordnete Strukturen führen. Die im Rahmen dieses Antrages zu testende Hypothese ist dass diese Veränderungen durch einen Abfall des zytosolischen pH-Wertes verursacht werden und dass die pH-induzierten Veränderungen in der zellulären Organisation den Übergang in einen protektiven hypometabolischen Zustand ermöglichen. Um diese Hypothese zu bestätigen, werden wir untersuchen wie sich Stress-induzierte Enzym-Strukturen ausbilden (der Mechanismus der Assemblierung) und wie die Aktivität der Enzyme durch die Assemblierung beeinflusst wird (die molekularen und zellulären Funktionen). Unsere vorläufigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Assemblierung des Translationsinitiationsfaktors eIF2B in Filament-Strukturen eine wichtige Rolle spielt bei der Regulierung der Proteinsynthese. Wir werden uns deshalb auf die Frage konzentrieren, wie die eIF2B-Assemblierung den Übergang in einen hypometabolischen Zustand ermöglicht. Darüber hinaus werden wir prüfen, ob das Zytoplasma seinen physikalischen Zustand unter Stressbedingungen ändert. Wir haben bereits starke Hinweise darauf, dass das Zytoplasma von einem dynamischen in einem gefrorenen Zustand übergeht, und wir werden versuchen die zugrunde liegenden molekularen und strukturellen Ursachen zu identifizieren. Mit diesen experimentellen Ansätzen wollen wir zeigen, dass diese molekularen Veränderungen das Überleben und die Langlebigkeit von Hefezellen unter Energiemangelzuständen und bei anderen Arten von Stress ermöglichen. Wir erwarten, dass unsere Studien weitreichende Auswirkungen für das Verständnis alternativer physiologischen Zuständen haben werden, wie zum Beispiel der Dormanz und der Quieszenz. Darüber hinaus erhoffen wir uns Einsicht zu erlangen in die Frage wie eine eukaryotische Zelle mit lebensbedrohlichen Stoffwechselstörungen umgehen kann. Unsere Studien werden vermutlich auch wichtige Hinweise auf mögliche Ursachen und Folgen von Stoffwechselerkrankungen und Alterungsprozessen liefern, und wir erwarten, dass wir wichtige molekulare Veränderungen identifizieren können, die ein Organismus unterläuft, wenn er stirbt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen