Evasion von Apoptose und Immunerkennung während der Wirtsadaptation von Chlamydien und Chlamydien-verwandten Bakterien.

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268633228

Chlamydien sind menschenpathogene Bakterien und können entsprechend menschliche Zellen infizieren und sich in ihnen vermehren. Chlamydien haben sich evolutionär aus einem frühen Endosymbionten entwickelt, der damals Einzeller infizierte. Eine andere Gruppe heutiger Bakterien hat sich aus demselben Vorläufer entwickelt, sog. chlamydienartige Bakterien (z. B. Parachlamydien); sie wachsen in freilebenden Amöben. Kürzlich wurde beschrieben, dass Parachlamydien in Insektenzellen Apoptose induzieren und nur deshalb nicht in diesen Zellen in Kultur wachsen können. Wir haben beobachtet, dass Apoptose durch Infektion mit Parachlamydien auch in Säugerzellen (Maus oder Mensch) stattfindet. Dies deutet darauf hin, dass Zellen von Insekten und Säugern während der Evolution von einem Einzeller die Fähigkeit entwickelt haben, Parachlamydien zu entdecken und daraufhin durch Apoptose zu sterben, sehr wahrscheinlich als eine Form der Abwehr ("zellautonome Immunität"). Hinsichtlich Mechanismus weist dies auf Rezeptoren hin, die die Bakterien erkennen und daraufhin den Apoptoseweg aktivieren. Während der evolutionären Adaptation scheinen menschenpathogene Chlamydien Wege gefunden zu haben, sich dieser Erkennung und der Zelltodinduktion zu entziehen, wodurch das Wachstum in menschlichen Zellen möglich wurde (Chlamydien können bis zu einem gewissen Grad auch in Insektenzellen wachsen). In diesem Projekt wollen wir diese Hypothese testen und versuchen, den molekularen Rahmen herauszuarbeiten. Ausgehend von der Anfangsbeobachtung der Apoptoseinduktion und von präliminären Daten bez. des aktivierten Signalwegs wollen wir diejenigen Signalkomponenten identifizieren, die für die Induktion von Apoptose durch Parachlamydien notwendig sind. Wir wollen weiter die proximalen Signalwege herausfinden, die für die Erkennung von Parachlamydien notwendig sind, und die dann den Apoptoseweg aktivieren. Die Experimente sollen in Insektenzellen (Drosophila) sowie in Zellen von Maus oder Mensch in Zellkultur durchgeführt werden, insbesondere in Zellen mit Defekten in Signalkomponenten. Der Vergleich verschiedener Zellen wird die möglichen Rezeptorkandidaten weiter einengen. Durch den Vergleich mit Chlamydien wollen wir die Unterschiede in den Erkennungssystemen herausarbeiten, die entweder Wachstum zulassen oder Apoptose induzieren. Wir hoffen, dadurch dann die Systeme identifizieren zu können, die kritisch sind für diese Form der Immunevasion in solchen Bakterien, die an vielzellige Wirte mit komplexeren Abwehrmechanismen als Protozoen adaptiert sind (wie Chlamydien). Durch Vergleiche mit weiteren Chlamydiales bekannter Wirtsspezifität werden die Schlussfolgerungen getestet werden. Wir glauben, dass uns dieses Vorhaben wesentliche Informationen über Mechanismen und Bedeutung der Evasion zellautonomer Immunität gegen obligat intrazelluläre Bakterien ebenso liefern wird wie über Signalereignisse nach Erkennung von Chlamydien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen