Regulation der Expression der tumorsuppressiven miR-221: Ein neuer Mechanismus der Progression des Prostatakarzinoms

• Antragsteller: Dr. Burkhard Kneitz
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269025972

Das Prostatakarzinom (PCa) ist eine der am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung des Mannes, verläuft in Europa jährlich in bis zu 90.000 Patienten tödlich und steht somit an dritter Stelle der zum Tode führenden Tumorerkrankungen im Mann. Dieser ungünstige Verlaufe in Hoch-Risiko PCa-Patienten erklärt sich nicht zuletzt durch das Fehlen verlässlicher Prognose-Markern und kurativen Therapiestrategien für bereits metastasierte Patienten. Mikro-RNAs (miRs) werden als neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten und als prognostische Biomarker in verschiedenen Tumorentitäten diskutiert. Auch für das Prostatakarzinom wurden bereits spezifische miR-Expressionsprofile beschrieben, wobei miR-221 als eine der am häufigsten und stärksten herabregulierten miR im PCa auffiel. MiR-221 ist zudem besonders stark im Hoch-Risiko PCa und in Lymphknoten-Metastasen reguliert und könnte einen neuen prognostischen Biomarker für das PCa darstellen. Als mögliche molekularen Mechanismen der Tumor-suppressiven Wirkung von miR-221 wurde eine Regulation der Proliferation und Apoptose beschrieben, die zumindest teilweise durch eine miR-221 vermittelte Mediation des JAK/STAT Signalwegs erklärt werden kann. Als mögliche miR-221-Zielgene konnten u.a. SOCS-3 und IRF-2 definiert werden, die als negative Regulatoren des JAK/STAT Signalwegs die Genese und Progression des PCa beeinflussen. Eine Herabregulation von miR-221 in PCa Zellen verursacht eine Überexpression beider Onkogene und sensitiviert PCa Zellen gegenüber der Tumor-suppressiven Wirkung des gamma- Interferons. Basierend auf diesen Erkenntnissen und unseren Vorarbeiten vermuten wir, dass miR-221 eine Tumor-suppressive Funktion durch die Regulation von Zytokin- und Wachstumsfaktor- vermittelten Signalwegen besitzt und zielen im vorliegenden Antrag darauf ab, diese Funktionen aufzuklären, um mögliche Mechanismen der Progression und Metastasierung des PCa zu beschreiben und die Bedeutung von miR-221 als prognostischen Marker zu untermauern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Martin Spahn