Gene expression regulation by miR-221: A novel mechanism in prostate cancer progression
Final Report Abstract
Das Prostata Karzinom ist eines der am häufigsten auftretenden Karzinome in der männlichen Bevölkerung. Trotz großer Anstrengungen die Mortalität des PCa zu verringern, konnte die große Anzahl an tödlich verlaufenden PCa bisher nicht signifikant verringert werden. Als Hauptgrund dieser Entwicklung wird das Fehlen von kurative Maßnahme gesehen, mit der ein bereits metastasiertes PCa erfolgreich und dauerhaft therapiert werden könnte. Daher ist es dringend notwendig neuartige Biomarker zu definieren, die es möglich machen den Verlauf einer PCa Erkrankung zu prognostizieren bzw. eine individualisierte Therapie Strategie zu entwickeln. Die Ziele des Projekts waren es daher zu untersuchen, ob die mikro RNA -221 einen Tumor-Suppressor im PCa darstellt, und die molekulare Funktion von miR-221 für die Entstehung und Progression des PCa zu untersuchen. Darüber hinaus sollte die Rolle der miR221 als potentielle prognostischer und prädiktiver Marker für das PCa, welche in Vorarbeiten bereits teilweise dargestellt wurde, untermauert werden. Im Rahmen des Projekts sollten stabil-transfizierte PCa Zelllinien mit einer induzierbaren miR-221 Expression generiert werden, um diese in einen Xenograft Mausmodell einzusetzen. Überraschenderweise waren die durchgeführten in vivo Versuche unter Verwendung dieser Transfektanten nicht erfolgreich. Dennoch konnte unter Verwendung von transient miR-221 expremierenden Zelllinien in einem abgewandelten Mausmodell und in einem zusätzlich etablierten Zebrafisch Model Analysen zur Bedeutung von miR-221 als Tumor Suppressor erfolgreich durchgeführt werden. In diesen Modellen konnte gezeigt werden, dass miR-221 sowohl die Entwicklung als auch die Metastasierung von PCa Zellen reguliert und eine Tumor Suppressive Funktion im PCa besitzt. Um die molekularen Mechanismen dieser Tumor-suppressiven Funktion von miR-221 weiter zu untersuchen, wurden mögliche Zielgene von miR-221 in PCa Zellen detektiert. Unter anderen konnten wir SOCS3, PIK3R1, PMEPA1, VEGFR2 und RAD 51 als neuartige Zielgene der miR-221 im PCa molekular definieren und teilweise Korrelationen zwischen der miR-221 und ihren Zielgenen in primären PCa Proben nachweisen. Interessanterweise konnten wir zudem beschreiben, dass miR-221- überexpremierende Zellen gegenüber verschiedenen therapeutischen Agentien Veränderung in der Ansprechbarkeit aufweisen. So sind miR-221-überexpremierende Zellen sensitiver gegenüber dem TK-Inhibitor Sunitinib, den Zytokinen TRAIL und TGFβ, gegenüber Metformin und gegenüber DNA- Schaden induzierender Behandlungen wie z.B. Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen oder Behandlung mit Bleomycin. Unsere Daten zeigen, dass miR-221 wie in unseren Antrag postuliert eine Tumor Suppressive Funktion im PCa ausübt und dass miR- 221 in der Regulation von Zytokin- und Wachstumsfaktor-vermittelten Signalwegen eine wichtige Rolle spielt. Mit Hilfe dieser Ergebnisse konnte die Bedeutung von miR-221 als prognostischer und prädiktiver Biomarker für das PCa untermauert werden.
Publications
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miR-221 Augments TRAIL-Mediated Apoptosis in Prostate Cancer Cells by Inducing Endogenous TRAIL Expression and Targeting the Functional Repressors SOCS3 and PIK3R1. Biomed Res Int. 2019 Nov 14;2019:6392748
Krebs M, Behrmann C, Kalogirou C, Sokolakis I, Kneitz S, Kruithof-de Julio M, Zoni E, Rech A, Schilling B, Kübler H, Spahn M, Kneitz B
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miR-221-5p regulates proliferation and migration in human prostate cancer cells and reduces tumor growth in vivo. BMC Cancer. 2019 Jun 25;19(1):627
Kiener M, Chen L, Krebs M, Grosjean J, Klima I, Kalogirou C, Riedmiller H, Kneitz B, Thalmann GN, Snaar-Jagalska E, Spahn M, Kruithof-de Julio M, Zoni E
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miR-221-3p Regulates VEGFR2 Expression in High-Risk Prostate Cancer and Represents an Escape Mechanism from Sunitinib In Vitro. J Clin Med. 2020 Mar 2;9(3):670
Krebs M, Solimando AG, Kalogirou C, Marquardt A, Frank T, Sokolakis I, Hatzichristodoulou G, Kneitz S, Bargou R, Kübler H, Schilling B, Spahn M, Kneitz B
