Die Bedeutung von extrazellulärem Heat Shock Protein 60 (HSP60) für die proinflammatorische und proapoptotische Aktivität im Rahmen einer LPS-induzierten Myokarddepression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei der Sepsis handelt es sich um eine schwere überschießende systemische Immunabwehrreaktion, die über Multiorganversagen bis hin zum Tode führen kann. Die Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) als Bestandteil der angeborenen Immunabwehr und die nachfolgende Freisetzung von Entzündungsmediatoren tragen auf zellulärer Ebene entscheidend zum Organversagen bei. Es ist bisher unklar, ob endogene Zellproteine wie Hitzeschockprotein 60 (HSP60) im Rahmen einer Sepsis freigesetzt und dann Rezeptor-vermittelt zu einer Verstärkung der Entzündung sowie zum programmierten Zelltod, der Apoptose führen können. Im vorliegenden Projekt wurden isolierte Herzmuskelzellen der Ratte mit Lipopolysaccharid (LPS) von gramnegativen Bakterien stimuliert. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass LPS zu einer Freisetzung von HSP60 in den Extrazellulärraum führt, ohne dass eine Herzmuskelzellschädigung vorliegt. Extrazelluläres HSP60 induziert in Herzmuskelzellen die Synthese von Entzündungsmediatoren, die maßgeblich für eine Sepsis-induzierte Herzmuskelschwäche verantwortlich sind. Weiterhin ist HSP60 für die Induktion der Apoptose der Herzmuskelzellen verantwortlich. Bislang wurde angenommen, dass HSP60 ein Ligand für den TLR4 sei. Diese Annahme konnte nur teilweise bestätigt werden, und die hier erarbeiteten Ergebnisse weisen daraufhin, dass ein Multirezeptorkomplex für die Signalvermittlung von HSP60 verantwortlich sein könnte. Die grundlegenden Kenntnisse der pathophysiologischen Rolle von HSP60 könnten zu der Entwicklung therapeutischer Ansätze im Sepsisinduzierten Organversagen führen und somit möglicherweise zur Senkung der Sepsis-bedingten Morbidität und Mortalität führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Heat Shock Proteins - Two Sides of a Coin. Current Cardiology Reviews. 3:143-148
Kim, S.C., B.S. Kim, L. Lin & A.A. Knowlton
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(2007) Heat Shock Protein (HSP) 60 and Cardiovascular Disease. Progress in Coronary Artery Disease: Proceedings of the 7th International Congress on Coronary Artery Disease. Medimond Publishing. Bologna, Italy, p. 37-43
Knowlton, A.A., L.Lin, S.C. Kim, Y. Wang, N. Siebenborn
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HSP60 in heart failure: abnormal distribution and role in cardiac myocyte apoptosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Oct;293(4):H2238-47
Lin L, Kim SC, Wang Y, Gupta S, Davis B, Simon Sl, Torre-Amione G, Knowlton AA
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HSP60 release after LPS treatment and its effects on cardiac myocytes, 7th World Congress on Trauma, Shock, Inflammation and Sepsis, Munich 2007
Se-Chan Kim, Sanjiv Gupta, Anne A. Knowlton
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Toll-like receptor 4 deficiency: smaller infarcts, but no gain in function. BMC Physiol. 2007 Jun 25;7:5
Kim SC, Ghanem A, Stapel H, Tiemann K, Knuefermann P, Hoeft A, Meyer R, Grohe C, Knowlton AA, Baumgarten G
