Vorbei an der klassischen Impfstoff-Herstellung: Entwicklung eines Lymphoma-Vakzins im Tumor selbst. Kombination der intratumoralen Applikation von Flt3L mit zytotoxischen Therapien und TLR-Agonisten für eine effektive in situ Vakzinierung.

• Antragstellerin: Dr. Linda Hammerich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269394022

Maligne Lymphome gehören zu den 10 häufigsten Krebserkrankungen und sind in den meisten Fällen nur unzureichend therapierbar. Existierende Therapieverfahren führen zu einer vorübergehenden Rückbildung der Tumore, allerdings sind die häufig auftretenden Rezidive deutlich aggressiver und therapieresistenter. Im Rahmen dieser Studie soll deshalb ein Tumor-Vakzin weiterentwickelt und optimiert werden, welches in einer Phase I Studie bereits erste Wirksamkeit gezeigt hat. Die in situ Vakzinierung erfolgt dabei in drei Schritten: 1) Zunächst wird FMS-related tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L) direkt in den Tumor injiziert, um dendritische Zellen (DC) zu rekrutieren. 2) Anschließend werden verschiedene zytotoxische Therapiemethoden angewendet, um die Freisetzung von Tumorantigenen und deren Aufnahme und Präsentation durch DC zu induzieren. 3) Zuletzt werden die Tumorantigen-beladenen DC durch Toll-like-Rezeptor-Agonisten direkt im Tumor aktiviert. Das Hauptziel besteht darin, das zelluläre Umfeld der Lymphome von einem tolerogenen in einen immunogenen Status zu überführen und zu verstehen, welche zellulären und molekularen Mechanismen dafür notwendig sind. Preliminäre Studien haben gezeigt, dass die intratumorale Injektion von Flt3L eine deutlich höhere Einwanderung der DC induziert als die systemische Injektion. Daher soll in dieser Studie untersucht werden, welche DC-Subtypen am Effektivsten Tumorantigene aufnehmen und präsentieren können und welchen Einfluss die verschiedenen zytotoxischen Therapien und TLR-Agonisten auf die Aktivierung dieser Zellen haben. Anschließend werden die hierdurch induzierten Subtypen von Effektor-T-Zellen bestimmt, die für die antitumorale Immunantwort verantwortlich sind. Außerdem soll festgestellt werden, inwieweit die Stimulation mit Flt3L die Wirksamkeit der in situ Vakzinierung gegenüber einem früheren Verfahren, welches allein auf der Verwendung von TLR-Agonisten beruhte, erhöhen kann. Abschließend sollen verschiedene Kombinationen der beschriebenen Vakzinierung mit systemischen Immunmodulatoren, wie T-Zell-Stimulantien (z. Bsp. Zytokine) und Immun-Checkpoint blockierenden Antikörpern (z. Bsp. anti-CTLA4, anti-PD1 oder anti- LAG3), untersucht werden. Die Ergebnisse aus diesen Studien dienen letztlich der Definition der optimalen Bedingungen für eine in situ Vakzinierung, die eine wirksame tumorspezifische Immunantwort auslöst und eine körpereigene Tumorregression zur Folge hat.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professor Joshua Brody; Professorin Miriam Merad, Ph.D.