Wechselbeziehung zwischen mitochondrialer Protein- und Lipidbiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Becker
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269424439

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mitochondriale Biogenese und Funktionen hängen von dem Import von Proteinen und von der Biosynthese von Lipiden ab. In dem Modellorganismus Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae importieren Mitochondrien etwa 1000 Proteine aus dem Cytosol und die Mehrzahl der Phospholipide von dem Endoplasmatischen Reticulum (ER). Wir haben in diesem Forschungsprojekt den Cross-talk zwischen Protein- und Lipidbiogenese untersucht. Dabei haben wir herausgefunden, dass die Depletion einzelner Phosholipide wie Cardiolipin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylcholine unterschiedliche Auswirkungen auf die Funktion und Stabilität von Proteintranslokasen und der Atmungskettenkomplexe haben. Ferner haben wir den Cross-talk zwischen Proteintransport und den Organell-Kontaktstellen untersucht. Das Außenmembranprotein Mdm10 bindet sowohl an die Sortierungs- und Assemblierungsmaschine (SAM-Komplex) und an den ERMES-Komplex (ER-mitochondria encounter structure). Wir konnten zeigen, dass Mdm10 am SAM-Komplex den Zusammenbau des TOM-Komplexes vermittelt, während es am ERMES-Komplex den Erhalt von Cardiolipin und die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Struktur vermittelt. Wir konnten durch ein hoch-auflösendes Complexome-Profiling mit Mco6 einen neuen Interaktionspartner des SAM-Mdm10-Komplexes identifizieren. Mco6 kooperiert mit Mdm10 im Zusammenbau des TOM-Komplexes. Darüber hinaus konnten wir eine Interaktion der mitochondrialen Importmaschine (MIM-Komplex) mit Ayr1 identifizieren. Ayr1 ist eine Kurzketten-Dehydrogenase, die im Lipidmetabolismus vom ER und den Lipidtröpfchen fungiert. Unsere Arbeiten zeigten auf, dass Ayr1 die Assoziation von Lipidtropfen an die mitochondriale Oberfläche fördert. Diese Interaktion stellt eine neue molekulare Verbindung zwischen Proteinimport und Lipidhomöostase dar. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Proteinimport über Organellkontaktstellen auf molekulare Ebene mit dem Lipidmetabolismus eng verknüpft ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Phosphatidylcholine Affects the Role of the Sorting and Assembly Machinery in the Biogenesis of Mitochondrial β-Barrel Proteins. Journal of Biological Chemistry, 290(44), 26523-26532.
  Schuler, Max-Hinderk; Di Bartolomeo Francesca; Böttinger, Lena; Horvath, Susanne E.; Wenz, Lena-Sophie; Daum, Günther & Becker, Thomas
  
• The fusogenic lipid phosphatidic acid promotes the biogenesis of mitochondrial outer membrane protein Ugo1. Journal of Cell Biology, 210(6), 951-960.
  Vögtle, F.-Nora; Keller, Michael; Taskin, Asli A.; Horvath, Susanne E.; Guan, Xue Li; Prinz, Claudia; Opalińska, Magdalena; Zorzin, Carina; van der Laan, Martin; Wenk, Markus R.; Schubert, Rolf; Wiedemann, Nils; Holzer, Martin & Meisinger, Chris
  
• Phosphatidylcholine Affects Inner Membrane Protein Translocases of Mitochondria. Journal of Biological Chemistry, 291(36), 18718-18729.
  Schuler, Max-Hinderk; Di Bartolomeo, Francesca; Mårtensson, Christoph U.; Daum, Günther & Becker, Thomas
  
• Separating mitochondrial protein assembly and endoplasmic reticulum tethering by selective coupling of Mdm10. Nature Communications, 7(1).
  Ellenrieder, Lars; Opaliński, Łukasz; Becker, Lars; Krüger, Vivien; Mirus, Oliver; Straub, Sebastian P.; Ebell, Katharina; Flinner, Nadine; Stiller, Sebastian B.; Guiard, Bernard; Meisinger, Chris; Wiedemann, Nils; Schleiff, Enrico; Wagner, Richard; Pfanner, Nikolaus & Becker, Thomas
  
• Definition of a High-Confidence Mitochondrial Proteome at Quantitative Scale. Cell Reports, 19(13), 2836-2852.
  Morgenstern, Marcel; Stiller, Sebastian B.; Lübbert, Philipp; Peikert, Christian D.; Dannenmaier, Stefan; Drepper, Friedel; Weill, Uri; Höß, Philipp; Feuerstein, Reinhild; Gebert, Michael; Bohnert, Maria; van der Laan, Martin; Schuldiner, Maya; Schütze, Conny; Oeljeklaus, Silke; Pfanner, Nikolaus; Wiedemann, Nils & Warscheid, Bettina
  
• Effects of lipids on mitochondrial functions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, 1862(1), 102-113.
  Mårtensson, Christoph U.; Doan, Kim Nguyen & Becker, Thomas
  
• Identification of new channels by systematic analysis of the mitochondrial outer membrane. Journal of Cell Biology, 216(11), 3485-3495.
  Krüger, Vivien; Becker, Thomas; Becker, Lars; Montilla-Martinez, Malayko; Ellenrieder, Lars; Vögtle, F.-Nora; Meyer, Helmut E.; Ryan, Michael T.; Wiedemann, Nils; Warscheid, Bettina; Pfanner, Nikolaus; Wagner, Richard & Meisinger, Chris
  
• Membrane protein insertion through a mitochondrial β-barrel gate. Science, 359(6373).
  Höhr, Alexandra I. C.; Lindau, Caroline; Wirth, Christophe; Qiu, Jian; Stroud, David A.; Kutik, Stephan; Guiard, Bernard; Hunte, Carola; Becker, Thomas; Pfanner, Nikolaus & Wiedemann, Nils
  
• Phospholipid ebb and flow makes mitochondria go. Journal of Cell Biology, 219(8).
  Acoba, Michelle Grace; Senoo, Nanami & Claypool, Steven M.
  
• Structural insight into mitochondrial β-barrel outer membrane protein biogenesis. Nature Communications, 11(1).
  Diederichs, Kathryn A.; Ni, Xiaodan; Rollauer, Sarah E.; Botos, Istvan; Tan, Xiaofeng; King, Martin S.; Kunji, Edmund R. S.; Jiang, Jiansen & Buchanan, Susan K.
  
• The Mitochondrial Import Complex MIM Functions as Main Translocase for α-Helical Outer Membrane Proteins. Cell Reports, 31(4), 107567.
  Doan, Kim Nguyen; Grevel, Alexander; Mårtensson, Christoph U.; Ellenrieder, Lars; Thornton, Nicolas; Wenz, Lena-Sophie; Opaliński, Łukasz; Guiard, Bernard; Pfanner, Nikolaus & Becker, Thomas
  
• Emr1 regulates the number of foci of the endoplasmic reticulum-mitochondria encounter structure complex. Nature Communications, 12(1).
  Rasul, Faiz; Zheng, Fan; Dong, Fenfen; He, Jiajia; Liu, Ling; Liu, Wenyue; Cheema, Javairia Yousuf; Wei, Wenfan & Fu, Chuanhai
  
• Mitochondrial sorting and assembly machinery operates by β-barrel switching. Nature, 590(7844), 163-169.
  Takeda, Hironori; Tsutsumi, Akihisa; Nishizawa, Tomohiro; Lindau, Caroline; Busto, Jon V.; Wenz, Lena-Sophie; Ellenrieder, Lars; Imai, Kenichiro; Straub, Sebastian P.; Mossmann, Waltraut; Qiu, Jian; Yamamori, Yu; Tomii, Kentaro; Suzuki, Junko; Murata, Takeshi; Ogasawara, Satoshi; Nureki, Osamu; Becker, Thomas; Pfanner, Nikolaus ... & Endo, Toshiya
  
• Quantitative high-confidence human mitochondrial proteome and its dynamics in cellular context. Cell Metabolism, 33(12), 2464-2483.e18.
  Morgenstern, Marcel; Peikert, Christian D.; Lübbert, Philipp; Suppanz, Ida; Klemm, Cinzia; Alka, Oliver; Steiert, Conny; Naumenko, Nataliia; Schendzielorz, Alexander; Melchionda, Laura; Mühlhäuser, Wignand W.D.; Knapp, Bettina; Busch, Jakob D.; Stiller, Sebastian B.; Dannenmaier, Stefan; Lindau, Caroline; Licheva, Mariya; Eickhorst, Christopher; Galbusera, Riccardo ... & Warscheid, Bettina
  
• Role of the TOM Complex in Protein Import into Mitochondria: Structural Views. Annual Review of Biochemistry, 91(1), 679-703.
  Araiso, Yuhei; Imai, Kenichiro & Endo, Toshiya
  
• A multipoint guidance mechanism for β-barrel folding on the SAM complex. Nature Structural & Molecular Biology, 30(2), 176-187.
  Takeda, Hironori; Busto, Jon V.; Lindau, Caroline; Tsutsumi, Akihisa; Tomii, Kentaro; Imai, Kenichiro; Yamamori, Yu; Hirokawa, Takatsugu; Motono, Chie; Ganesan, Iniyan; Wenz, Lena-Sophie; Becker, Thomas; Kikkawa, Masahide; Pfanner, Nikolaus; Wiedemann, Nils & Endo, Toshiya
  
• Mitochondrial complexome reveals quality-control pathways of protein import. Nature, 614(7946), 153-159.
  Schulte, Uwe; den Brave, Fabian; Haupt, Alexander; Gupta, Arushi; Song, Jiyao; Müller, Catrin S.; Engelke, Jeannine; Mishra, Swadha; Mårtensson, Christoph; Ellenrieder, Lars; Priesnitz, Chantal; Straub, Sebastian P.; Doan, Kim Nguyen; Kulawiak, Bogusz; Bildl, Wolfgang; Rampelt, Heike; Wiedemann, Nils; Pfanner, Nikolaus; Fakler, Bernd & Becker, Thomas
  
• Mitochondrial protein transport: Versatility of translocases and mechanisms. Molecular Cell, 83(6), 890-910.
  Busch, Jakob D.; Fielden, Laura F.; Pfanner, Nikolaus & Wiedemann, Nils
  
• Identification of MIMAS, a multifunctional mega-assembly integrating metabolic and respiratory biogenesis factors of mitochondria. Cell Reports, 43(3), 113772.
  Horten, Patrick; Song, Kuo; Garlich, Joshua; Hardt, Robert; Colina-Tenorio, Lilia; Horvath, Susanne E.; Schulte, Uwe; Fakler, Bernd; van der Laan, Martin; Becker, Thomas; Stuart, Rosemary A.; Pfanner, Nikolaus & Rampelt, Heike
  
• Mitochondrial complexome and import network. Trends in Cell Biology, 34(7), 578-594.
  den, Brave Fabian; Schulte, Uwe; Fakler, Bernd; Pfanner, Nikolaus & Becker, Thomas
  
• Role of the small protein Mco6 in the mitochondrial sorting and assembly machinery. Cell Reports, 43(3), 113805.
  Busto, Jon V.; Ganesan, Iniyan; Mathar, Hannah; Steiert, Conny; Schneider, Eva F.; Straub, Sebastian P.; Ellenrieder, Lars; Song, Jiyao; Stiller, Sebastian B.; Lübbert, Philipp; Chatterjee, Ritwika; Elsaesser, Jana; Melchionda, Laura; Schug, Christina; den Brave, Fabian; Schulte, Uwe; Klecker, Till; Kraft, Claudine; Fakler, Bernd ... & Wiedemann, Nils