In vivo Analyse der krankheitsassoziierten Mutationen in Peripherin-2: Charakterisierung der Pathomechanismen und Entwicklung einer miRNA-basierten Gentherapie für autosomal-dominante Retinitis Pigmentosa

• Antragsteller: Dr. Elvir Becirovic
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270489781

Die Lichtdetektion in Sehstäbchen und Sehzapfen erfolgt in strukturell und funktionell hochspezialisierten Kompartimenten, den sog. Außensegmenten. Peripherin-2 ist ein Glyko-Membranprotein, das zur Tetraspanin-Familie gehört und für die strukturelle Integrität der Außensegmente von Sehstäbchen und Sehzapfen verantwortlich ist. Mutationen im Peripherin-2 Gen (PRPH2) stellen eine der häufigsten Ursachen für eine Reihe von degenerativen Retinaerkrankungen dar, die eine völlige Erblindung zur Folge haben können. Die meisten dieser Mutationen führen zu autosomal-dominanter Retinitis Pigmentosa (adRP), einer degenerativen Retinaerkrankung, die initial die Sehstäbchen betrifft. Im Gegensatz dazu resultieren andere Mutationen in Erkrankungen, die auf die Sehzapfen beschränkt sind. Die molekularen Mechanismen, die dieser differenziellen Ausprägung einzelner Peripherin-2 Mutationen zu Grunde liegen, sind bislang vollkommen unbekannt. Die Mehrheit der Mutationen in PRPH2 sind Missense-Mutationen, die in Exon 2 lokalisiert sind. In diesem Projekt soll eine umfassende in vivo Charakterisierung der pathogenen Mechanismen krankheitsassoziierter Missense-Mutationen in Exon 2 von Peripherin-2 auf Transkript- und Proteinebene erfolgen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen soll am Mausmodell für adRP eine miRNA-basierte Gentherapie zur Wiederherstellung der Photorezeptormorphologie sowie zur Prävention der Retinadegeneration etabliert werden. Zusammenfassend werden die beantragten Untersuchungen Einsichten in die Pathomechanismen Peripherin-2 vermittelter Formen der Retinaerkrankungen liefern und zum Verständnis der differenziellen Funktion von Peripherin-2 in Sehstäbchen und Sehzapfen beitragen. Darüber hinaus sollen die Ergebnisse dieser Studie eine experimentelle Plattform für klinische Studien zur Behandlung von adRP schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen