Rolle inflammatorischer und Zelltod-Signalwege in Lungenepithel- und Lungenmesenchymzellen für die Steuerung der Typ 2-Immunantwort und Pathogenese allergischer Atemwegsentzündungen

• Antragsteller: Professor Dr. Manolis Pasparakis
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270561163

Asthma ist eine chronische entzündliche Atemwegserkrankung, die die Gesundheit der Patienten erheblich beeinträchtigt. Die Häufigkeit von Asthmaerkrankungen hat in den letzten Jahrzehnten insbesondere in den Industrieländern deutlich zugenommen und stellt eine erhebliche Belastung der öffentlichen Gesundheit und der Sozialwirtschaft dar. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten sind die Ätiologie und die Mechanismen der Krankheitsentstehung von Asthma nur unzureichend geklärt. Während sich die Asthmaforschung traditionell auf die Rolle von Immunzellen konzentriert hat, legen neuere Studien eine bedeutende Rolle der Stromazellen in der Lunge bei der Krankheitsentstehung nahe. In diesem Zusammenhang wurde vorgeschlagen, dass Epithelzellen eine entscheidende Rolle beim Sensibilisierungsprozess der Erkrankung spielen, indem sie als Reaktion auf Aeroallergene aus der Umwelt immunmodulatorische Faktoren ausschütten, die die Entwicklung des entzündlichen allergischen Phänotyps fördern. Allerdings bleiben die zellulären und molekularen Mechanismen und Signalwege in den Stromazellen der Lunge weiterhin unbekannt, die für die fehlangepasste Immunantwort auf Allergene und die daraus folgende Entstehung von Asthma verantowrtlich sind.Im Rahmen unseres Projektantrags möchten wir die Rolle sowohl entzündlicher Signalwege als auch von Zelltodsignalwegen in epithelialen und mesenchymalen Zellen der Lunge bei der Regulierung von Typ 2-Immunantworten und die Pathogenese allergischer Atemwegsentzündungen untersuchen. Mittels spezifischem Gentargeting von MyD88 in Epithel- und Mesenchymzellen genetisch veränderter Mausmodelle werden wir die zellspezifischen Mechanismen der TLR- und IL-1R1-Signalwege bei der Krankheitsentstehung analysieren. Des weiteren werden wir experimentell auf die Hypothese eingehen, dass der immunogene Zelltod in Epithelzellen der Lunge an der Entstehung allergischer Atemwegsentzündungen beteiligt sein könnte. Insbesondere werden wir die Rolle des FADD/Caspase 8- vermittelten programmierten Zelltods sowie der RIP-Kinase-vermittelten Nekroptose in Lungenepithelzellen für die Pathogenese von Asthma in relevanten genetisch veränderten Mausmodellen untersuchen. Zusammengenommen werden unsere Untersuchungen die stromazellspezifische Rolle von entzündlichen und Zelltod-Signalwegen bei der Pathogenese allergischer Atemwegsentzündungen in Mausmodellen untersuchen und zu einem besseren Verständnis der Mechanismen beitragen, die die Krankheitsentstehung von Asthma im Menschen steuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen