The function of the scaffolding proteins Fez1 and Fez2 in polarized transport and neuronal migration
Developmental Biology
Final Report Abstract
Der bidirektionale Transport von Organellen spielt eine wichtige Rolle sowohl für das Wachstum von Axonen während der Entwicklung des Nervensystems als auch für die Funktion von differenzierten Neuronen. Der anterograde Transport wird in Axonen von verschiedenen Kinesinen angetrieben. Kinesin-1 ist ein Heterotetramer aus zwei schweren und zwei leichten Ketten, das in der Abwesenheit von Kargo eine autoinhibierte Konformation einnimmt. In vitro Experimente haben gezeigt, dass die Adapter-Proteine Jip1 und Fez1 Kargo an Kinesin-1 koppeln und ihre Bindung die Inhibition der Motoraktivität aufhebt. Fez1 ist das Säuger-Ortholog der C. elegans und Drosophila Unc-76 Proteine. Für Fez1 und die Unc-76 Proteine wurde eine Funktion beim Transport von Vesikeln bzw. Mitochondrien gezeigt. Der molekulare Mechanismus, der Fez Proteine mit Mitochondrien verbindet, ist bisher jedoch nicht aufgeklärt. Überraschenderweise haben Fez1 Knockout- Mäuse nur einen schwachen Phänotyp ohne wesentliche Defekte in der Entwicklung des Nervensystems. Neben Fez1 gibt es in Vertebraten mit Fez2 ein zweites Unc-76 Ortholog, dessen Funktion aber bisher nicht untersucht wurde. Eine mögliche redundante Funktion von Fez1 und Fez2 könnte den im Vergleich zu C. elegans und Drosophila Unc-76 Mutanten milden Phänotyp des Fez1 Knockouts erklären. Ziel des Projekts war es daher, die Funktion von Fez1 und Fez2 insbesondere für den Transport von Mitochondrien in Neuronen zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein Verlust von Fez2 in Knockout Mäusen keine wesentlichen Defekte während der Entwicklung des Nervensystems verursacht. In kultivierten Neuronen aus Fez2 Knockout Embryonen ist die Bildung von Axonen weitgehend normal, jedoch das Längenwachstum reduziert. Analysen von kultivierten Neuronen mittels Lebendzell-Videomikroskopie weist auf eine Funktion von Fez2 beim Transport von Mitochondrien hin. Wir konnten auch zeigen, dass Fez1 und Fez2 mit mehreren Proteinen interagieren, die für die Dynamik von Mitochondrien eine wichtige Rolle spielen. Die Fez Proteine könnten daher Teil eines neuen Mechanismus sein, der die Dynamik von Mitochondrien reguliert.
Publications
-
(2018). The loss of the kinases SadA and SadB results in early neuronal apoptosis and a reduced number of progenitors. PLoS One 13, e0196698
Dhumale P., Menon S., Chiang J., and Püschel A.W.
-
(2018). The Sema3A receptor Plexin- A1 suppresses supernumerary axons through Rap1 GTPases. Sci. Rep. 8, 15647
Wang, N., Dhumale P., Chiang, J., and Püschel, A.W.
