Die Bedeutung von Adipozytokinen, Death-Rezeptoren und Fibrosegenen bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLE)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist nicht nur die häufigste chronische Lebererkrankung in den Industrieländern, sondem weist auch eine steigende Tendenz in den Entwicklungsländern auf, die vor allem auf Lebensgewohnheitsänderungen beruht. Die progressive Form der NAFLD -die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)- kann zur Fibrose, Zirrhose und letztendlich zum hepatozellulären Karzinom und bis hin zur Lebertransplantation führen. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen sind jedoch noch nicht ganz geklärt. Der apoptotische Zelluntergang spielt eine wesentliche Rolle in der Progression der NAFLD. Die Interaktion der Leber mit dem Fettgewebe ist von entschiedener Bedeutung. Adipozytokine, insbesondere das Adiponektin spielt eine wesentliche Rolle bei dieser hormonellen Interaktion. In unseren Experimenten konnten wir zeigen, dass Adiponektin im in vitro Modell die durch freie Fettsäuren (FFAs) induzierte Expression des Deathrezeptors CD95/Fas reduzieren kann. Die spontane Apoptoserate im Zellkultursystem wurde durch FFAs erhöht und konnte durch Adiponektin wieder vermindert werden. Bei der Induktion der Apoptose durch den Fas-Agonisten CH11 zeigte Adiponektin in Abwesenheit von FFAs keinen protektiven Effekt, während es bei Anwesenheit von FFAs die induzierte Apoptoserate signifikant vermindern konnte. Diese experimentellen Erkenntnisse deuteten darauf hin, dass Adiponektin insbesondere unter steatotischen Konditionen mit erhöhten freien Fettsäurekonzentrationen (NAFLD, HCV) protektiv wirken kann. Wir konnten zeigen, dass Adiponektin das Potential besitzt, die HCV assoziierte Steatosis, Schädigung und letztendlich auch die Fibrogenese positiv zu beeinflussen. Interessanten/veise waren die Serum-Adiponektinkonzentrationen bei HCV-Patienten im Gegensatz zu den NAFLD-Patienten erhöht. Auch konnten unsere Untersuchungen zeigen, dass sowohl apoptoserelevante Gene des extrinsischen Weges (CD95/Fas) als auch des intrinsischen Weges (NOXA) in NAFLD-Patienten erhöht exprimiert werden, und dass es bei diesen Patienten zum Untergang von Leberzellen durch Apoptose kommt (proportional zum NAS-Score). Unsere Ergebnisse haben zum einen die pathophosysiologische Relevanz der FFAs und des Adiponektins in Zusammenhang mit Apoptose aufgezeigt und auch auf den möglichen therapeutischen Effekt von Adiponektin in steatotischen Konditionen (NAFLD und HCV) hingewiesen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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