Die Bedeutung von Adipozytokinen, Death-Rezeptoren und Fibrosegenen bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLE)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist nicht nur die häufigste chronische Lebererkrankung in den Industrieländern, sondem weist auch eine steigende Tendenz in den Entwicklungsländern auf, die vor allem auf Lebensgewohnheitsänderungen beruht. Die progressive Form der NAFLD -die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)- kann zur Fibrose, Zirrhose und letztendlich zum hepatozellulären Karzinom und bis hin zur Lebertransplantation führen. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen sind jedoch noch nicht ganz geklärt. Der apoptotische Zelluntergang spielt eine wesentliche Rolle in der Progression der NAFLD. Die Interaktion der Leber mit dem Fettgewebe ist von entschiedener Bedeutung. Adipozytokine, insbesondere das Adiponektin spielt eine wesentliche Rolle bei dieser hormonellen Interaktion. In unseren Experimenten konnten wir zeigen, dass Adiponektin im in vitro Modell die durch freie Fettsäuren (FFAs) induzierte Expression des Deathrezeptors CD95/Fas reduzieren kann. Die spontane Apoptoserate im Zellkultursystem wurde durch FFAs erhöht und konnte durch Adiponektin wieder vermindert werden. Bei der Induktion der Apoptose durch den Fas-Agonisten CH11 zeigte Adiponektin in Abwesenheit von FFAs keinen protektiven Effekt, während es bei Anwesenheit von FFAs die induzierte Apoptoserate signifikant vermindern konnte. Diese experimentellen Erkenntnisse deuteten darauf hin, dass Adiponektin insbesondere unter steatotischen Konditionen mit erhöhten freien Fettsäurekonzentrationen (NAFLD, HCV) protektiv wirken kann. Wir konnten zeigen, dass Adiponektin das Potential besitzt, die HCV assoziierte Steatosis, Schädigung und letztendlich auch die Fibrogenese positiv zu beeinflussen. Interessanten/veise waren die Serum-Adiponektinkonzentrationen bei HCV-Patienten im Gegensatz zu den NAFLD-Patienten erhöht. Auch konnten unsere Untersuchungen zeigen, dass sowohl apoptoserelevante Gene des extrinsischen Weges (CD95/Fas) als auch des intrinsischen Weges (NOXA) in NAFLD-Patienten erhöht exprimiert werden, und dass es bei diesen Patienten zum Untergang von Leberzellen durch Apoptose kommt (proportional zum NAS-Score). Unsere Ergebnisse haben zum einen die pathophosysiologische Relevanz der FFAs und des Adiponektins in Zusammenhang mit Apoptose aufgezeigt und auch auf den möglichen therapeutischen Effekt von Adiponektin in steatotischen Konditionen (NAFLD und HCV) hingewiesen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Bechmann L, Best J, Jochum C, Treichel U, Gerken G, Canbay A. Crohn's diseaseinduced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) sensitizes for severe acute hepatitis B infection and liver failure. Z Gastroenterol. 2006;3:245-8.
- Bechmann L, Marquitan G, Jochum C, Saner F, Gerken G, Canbay A. Apoptosis vs. Necrosis Rate as a Predictor in Acute Liver Failure following Acetaminophen Intoxication compared to Acute-on-Chronic Liver Failure. Liver Inter. 2008;28:713-6
- Best J., Bechmann L., Gerken G., Canbay A. Rationelle Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte. CME Innere Medizin 2008
- Bockhom M, Fingas C.D, Rauen U, Canbay A, Frey U, Wohlschläger J, Sotiropoulos GC, Frilling A, Broelsch CE, Schlaak JF. Erythropoietin treatment improves liver regeneration in rat models of liver resection and living related liver transplantation via upregulation of c-jun and inhibition of apoptosis. Transplantation. 2008; 86:1578- 1585.
- Canbay A, Gores G. Anti-apoptotic Intervention as a Novel Treatment Option in Liver diseases. In: Galle PR, Gerken, G, Schmidt WE, editors. Disease progression and carcinogenesis in the gastrointestinal tract. Dordrecht/Boston/London: Kulver Acad. Publ.;2006p. 126-133.
- Canbay A, Schlaak J, Gerken G, Gieseler R; Dysregulated Apoptosis in Liver Diseases; Nova Science Publishers, Inc, New York; USA 2007
- Canbay A. Bechmann L. Gerken G. Lipid Metabolism in the Liver. Z Gastroenterol. 2007;45(1):35-41.
- Gerken G, Canbay A. Akute Virushepatitiden A und E. In Riemann/Fischbach/Galle/Mössner in Klinik und Praxis, Thieme Verlag 2007
- Gerken G, Canbay A. Sterbende Leberzellen - Die Bedeutung des Zelltodes bei Lebererkrankungen. Essener Unikate Fft 27. - Forschimgsförderung und Transfer. Publ;2006.p. 80-87.
- Gilani S, Bechmann L, Frilling A, Gerken G. Canbay A. Gallbladder endometriosis as a cause of occult bleeding. World J Gastroenterol. 2007; 13(33):4517
- Kahraman A, Miller M, Gieseler RK, Gerken G, Scolaro MJ, Canbay A. Nonalcoholic fatty liver disease in HIV-positive patients predisposes for acute-on-chronic liver failure: two cases. European Joumal of Gastroenterology & Hepatology 2006;18:101-105.
- Katsounas A, Jochum C, Canbay A, Schlaak J, Gerlich WH, Gerken G. Core promoter mutant HBV non-responding to adefovir after viral breakthrough on lamivudine: rapid virologic response to tenofovir plus lamivudine in a cirrhotic patient. Eur J Med Res. 2008;10:472-5.
- Kip SN, Gray NW, Burette A, Canbay A, Weinberg RJ, Strehler EE. Changes in the Expression of plasma membrane calcium extrusion systems during the maturation of hippocampal neurons. Hippocampus. 2006;16:20-34.
- Saner FH, Olde Damink SW, Pavlakovic G, van den Broek MA, Rath PM, Sotiropoulos GC, Radtke A, Canbay A, Paul A, Nadalin S, Malago M, Broelsch CE. Pulmonary and blood stream infections in adult living donor and cadaveric liver transplant patients Transplantation. 2008 ;85:1564-8.
- Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C, Graziadei I, Encke J, Schmidt H, Vogel W, Schneider A, Spengler U, Gerken G, Dalekos DN, Wedemeye H; Mann MP: Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat. 2006; 4:256 63.
- Wedemeyer I, Bechmarm L, Odenthal M, Jochimi C, Marquitan G, Drebber U, Guido Gerken G, Gieseler R, Dienes HP, Canbay A. Adiponectin Inhibits Steatotic CD95/Fas Upregulation by Hepatocytes: Therapeutic Implications for Hepatitis C. Journal of Hepatology 2009 Jan;50(l):140-9. Epub 2008 Nov 7
