Die Rolle der DNA Schadensantwort in der Mn-induzierten Neurotoxizität in C. elegans

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Bornhorst
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Lebensmittelchemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271720286

Mangan (Mn) ist ein essentielles Spurenelement, das an einer Vielzahl von physiologischen Funktionen beteiligt ist. Eine berufliche oder ernährungsbedingte Überexposition kann allerdings in einem irreversiblen Krankheitsbild resultieren, welches als Manganismus bezeichnet wird. Dieses weist mit der Präsenz von motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen eine ähnliche Neuropathologie auf, wie die Parkinson`sche Krankheit. Obwohl der Mechanismus bis heute nur unzureichend aufgeklärt ist, konnten wir die DNA schadensabhängige Signalreaktion, die Poly(ADP-ribosyl)ierung als sensitiven Endpunkt nach in vitro Mn-Exposition identifizieren. Eine Beeinträchtigung der DNA Schadensantwort spielt eine Rolle in der Ätiologie einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen, u.a. auch der Parkinson`schen Krankheit, wodurch die Bedeutung der DNA Reparatur in der neuronalen Homöostase deutlich wird. Mittels dieser Studie wird daher die Rolle der DNA Schadensantwort in der Mn-induzierten Neurotoxizität mit einem Fokus auf der Interaktion zwischen den DNA Schadensantwortgenen und Mn im in vivo Modellorganismus Caenorhabditis elegans (C. elegans) untersucht. Im ersten Teil der Studie wird bestimmt, ob die Mn-induzierte Toxizität in DNA Schadensantwort Deletionsmutanten (pme-1, pme-2, pme-3, pme-4 (Ortholog in C. elegans zu humanen PARPs)) erhöht ist. Als Toxizitätsendpunkte dienen dabei neben der Untersuchung der Sterblichkeit, die Bestimmung des zellulären Stresses und der induzierten DNA Schäden. Parallel soll die Mn-Aufnahme und der Einfluss auf andere Metallhomöostasen, wie Fe, Cu, Zn und Ca erfasst werden, um die beobachteten Effekte mit den typischen, physiologisch relevanten Konzentrationen zu verknüpfen. Die Korrelation von dopaminerger Neurodegeneration mit der DNA schadensantwortabhängigen Signalreaktion wird neue Erkenntnisse zum Verständnis der Mn-induzierten Neurotoxizität liefern. Die Interaktion des DNA Schadensantwortgens pme-1 mit Genen verschiedener DNA Reparaturwege ist bis heute nur unzureichend verstanden. Daher werden Studien an ausgewählten DNA Reparaturgenen in pme-1 Deletionsmutanten nach Mn-Exposition der Identifizierung des relevantesten Reparaturweges dienen, der in die Mn-induzierte Neurotoxizität involviert ist. Zudem wird erörtert, ob Mn zu einer Inhibierung der DNA Schadensantwort in wildtyp Würmern und in Deletionsmutanten von Genen, die in Zusammenhang mit pme-1 stehen (z.B. sirtuins, pink1, alpha-synuclein), führt. Um neue Ziele der Mn-induzierten Toxizität zu identifizieren, werden zudem die GABAerge Neurodegeneration und Effekte auf den MAPK Signalweg in den pme-1 Deletionsmutanten untersucht. Die Identifizierung der Mechanismen der Mn-induzierten Neurotoxizität wird neue Therapieansätze liefern und legt die Grundlage, um neuroprotektive Strategien, wie z. B. neuroprotektive Eigenschaften von Lebensmittelinhaltsstoffen, gegen die Mn-induzierte Neurotoxizität aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen